2024年5月13日，我国自主创新的新一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)泽布替尼获得中国国家药品监督管理局批准，联合奥妥珠单抗用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤(FL)成人患者，这是泽布替尼在我国斩获的第四项B细胞恶性肿瘤适应症，也使其成为全球目前获批FL适应症的BTKi，将引领FL治疗迈入无化疗新时代。借此机会，特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授结合FL领域现状及近期国内外指南推荐解读泽布替尼此次获批新适应症的深远意义。

                                                                                                                                                图片来源于网络，侵删

　　FL面临高复发风险挑战，BTKi提供高效安全选择

　　FL是常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，我国FL的发病率占B细胞非霍奇金淋巴瘤的8%~23%，略低于欧美地区(22%~35%)1。FL患者病史长，尽管进展缓慢，但绝大多数最终会进展为R/R FL。此外，约20%患者接受一线治疗后出现早期疾病进展(即POD24)，其中约半数长期生存不及5年。

　　R/R FL患者的总体治疗原则为延长无进展生存期(PFS)，尽可能降低治疗相关不良反应，改善生活质量1。但传统免疫化疗用于FL治疗仍存在较多不良反应，如血细胞减少、脱发、神经病变、皮疹、恶心等。与传统免疫化疗药物相比，针对B细胞的分子靶向药物疗效佳，且患者不良反应减少，耐受性较好，具有广阔的临床应用前景。BTK是B细胞抗原受体(BCR)信号转导过程中的关键激酶，抑制其活性可产生明显的抗肿瘤效应，BTKi已被证实是FL的有效治疗药物。泽布替尼作为新一代BTKi，与第一代BTKi相比，可减少脱靶效应，对BTK靶点形成完全、持久、精准地抑制，降低不良事件发生率和获得性耐药风险，其新适应症获批为FL患者带来了全新的治疗希望，开启了FL的无化疗时代。

　　国产BTKi迈上新台阶，推动中国FL无化疗新格局

　　全球随机、开放标签II期ROSEWOOD研究结果为临床应用泽布替尼提供了可靠的循证证据，证实了泽布替尼联合CD20单抗奥妥珠单抗的无化疗方案在R/R FL中的持久疗效和良好安全性。在217例入组患者中，中位随访20.2个月时，泽布替尼+奥妥珠单抗组由独立审查委员会评估的总缓解率和完全缓解(CR)率显著高于奥妥珠单抗单药组。在预后较差的POD24亚组中，泽布替尼+奥妥珠单抗治疗也有良好ORR趋势。并且在泽布替尼+奥妥珠单抗组中观察到持续缓解，高达69%的患者缓解持续时间达到18个月。与此同时，泽布替尼+奥妥珠单抗治疗带来的持久深度缓解也转化为了长期生存获益，患者中位PFS达到28.0个月，较单药组显著延长。

　　基于该研究成果，我国自主研发的创新药泽布替尼不仅成为全球且目前获批FL适应症的BTKi，同时，其与奥妥珠单抗的联合策略也在一定程度上突破了依赖于免疫化疗的传统治疗模式，将引领FL治疗迈入无化疗新时代。未来，泽布替尼有望惠及更多中国乃至全球患者。

　　指南鉴证，一致认可，实现泽布替尼治疗领域广覆盖

　　此前，泽布替尼已在我国先后获批用于套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和华氏巨球蛋白血症(WM)的治疗。随着其在B细胞恶性肿瘤领域的持续深耕，泽布替尼的适应症范围不断得以拓展，治疗线数也逐步前移，展现出强大治疗潜力。此次FL新适应症的获批，进一步扩大了受益人群。基于在各项临床试验中展现出的良好疗效和安全性结果，泽布替尼获得国内外权威指南的一致推荐。

　　在2023版CSCO淋巴瘤诊疗指南中，泽布替尼已被纳入CLL/SLL和R/R MCL优先推荐。新2024版指南进一步推荐其用于MCL的一线治疗，并将其列为初治CLL患者的I级推荐BTKi。同时，在2024版NCCN指南中，泽布替尼也获得了MCL、CLL/SLL全线治疗的优先推荐。此外，得益于ROSEWOOD研究结果，新版指南在R/R FL治疗方案中新增泽布替尼+奥妥珠单抗推荐，使泽布替尼成为目前FL诊疗指南中获得推荐的BTKi，有力奠定了其在FL治疗中的重要地位，将推动FL迈入无化疗新纪元。

　　此外，在2023年发布的汇聚海峡两岸暨香港、澳门专家学者智慧的BTKi治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识中，泽布替尼作为国产新一代BTKi获得了较高的认同度。共识推荐泽布替尼作为CLL/SLL患者、R/R MCL患者和WM患者的优选方案，同时推荐泽布替尼+奥妥珠单抗作为R/R FL患者的治疗选择之一。

　　权威指南及专家共识的一致认可将为我国BTKi临床应用实践提供积极指导。在其引领下，我国更多淋巴瘤患者有望获得高质量的长期生存。

　　R/R FL患者的总体治疗原则为延长PFS，尽可能降低治疗相关不良反应，改善生活质量。泽布替尼作为新一代BTKi，较传统免疫化疗及第一代BTKi安全性和耐受性更高。基于ROSEWOOD研究结果，我国创新药泽布替尼成为全球且目前获批FL适应症的BTKi，同时，泽布替尼+奥妥珠单抗方案也被国际权威指南及中国专家共识纳入治疗推荐，将引领FL治疗迈入无化疗新时代。

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