分子分型体系的建立及特异性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的应用，开启了非小细胞肺癌(NSCLC)精准治疗时代，并显著延长了部分驱动基因阳性NSCLC患者，尤其是间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性NSCLC的生存获益。以目前一线治疗中应用较广泛的二代TKI——阿来替尼为例，既往多项研究显示，经阿来替尼一线治疗，ALK阳性晚期NSCLC患者的5年生存率超过60%，但如何进一步提高患者获益，使更多患者实现“临床治愈”?如何通过合理的排兵布阵让更多患者实现高质量长生存?

                                                                                                                                                图片来源于网络，侵删

　　特邀山东第一医科大学附属肿瘤医院副院长孟雪教授、南京大学医学院附属鼓楼医院主任医师王立峰教授就ALK阳性晚期NSCLC一线治疗选择及全程管理进行分享与点评。

　　化疗曾是ALK阳性NSCLC患者为数不多的治疗选择，随着克唑替尼的诞生，ALK阳性NSCLC诊疗迈入了靶向治疗时代。虽然克唑替尼较单纯化疗提高了ALK阳性NSCLC患者的中位无进展生存期(mPFS，10.9个月 vs 7.0个月)，但其疗效仍难以满足临床医师及患者的诊疗需求。

　　孟雪教授指出，相较于其他NSCLC患者群体，ALK阳性NSCLC患者的中位年龄更年轻，因此对生存时长有着更高的要求。针对克唑替尼难以通过血脑屏障(BBB)以及耐药突变，研究者设计了第二代ALK-TKI阿来替尼，使ALK阳性NSCLC患者的生存获益迈向了更高的台阶。ALESIA研究显示，无论亚洲ALK阳性NSCLC患者基线是否伴有CNS转移，阿来替尼一线治疗即可实现约3.5年的mPFS，显著优于克唑替尼。此外，阿来替尼的应用，降低了60个月时CNS事件发生率(14.2% vs 37.4%)。在总生存期(OS)方面，虽然阿来替尼组(n=125)尚未达到中位OS，但其客观缓解率(ORR)达99.1%，5年OS率高达66.4%，充分体现患者一旦对阿来替尼应答，可取得长期肿瘤缓解，达到长生存临床治愈的状态。

　　随着ALK通路的探索以及TKI的研发，ALK-TKI的选择愈发多样，已呈现“三代同堂”的局面，但阿来替尼仍是一线治疗优选之项。王立峰教授补充道，虽然受限于现实中罕见靶点患者入组困难等因素，第二、三代ALK-TKI之间缺乏头对头的大型随机对照研究(RCT)比较，但我们仍可通过参考Meta分析的结果，为临床实践提供指引。一项评估了不同ALK-TKI一线治疗的疗效及安全性的网络Meta分析表明，在整体人群中，阿来替尼的PFS及OS获益与洛拉替尼无显著性差异。基于SUCRA值的亚洲亚组排名评估结果进一步显示，亚洲人群中，经阿来替尼治疗的患者具有高PFS(SUCRA=91.2%)。此外，相较于其他ALK-TKI，阿来替尼在安全性、有效性、经济性、适应性、可及性以及创新性6个维度均表现更好，具有更高的临床综合价值。阿来替尼保障了患者用药的依从性，从而为长生存获益奠定良好基础，是ALK阳性NSCLC一线治疗的优选。

　　无论是何种靶向治疗方案，均会不可避免地面临耐药进展问题。如何克服耐药，并通过合理的后线布局实现获益大化，是领域内学者共同探索的方向。孟雪教授表示，对于寡进展/CNS进展型患者，可继续采用原ALK-TKI+局部治疗进行控制;而对于经第二代ALK-TKI治疗后发生广泛进展的ALK阳性NSCLC患者，续贯第三代ALK-TKI是一种行之有效的治疗方案。研究显示，洛拉替尼在既往ALK-TKI经治患者中的ORR达到47.0%，基线CNS病灶可测量人群的颅内ORR达到63.0%。此外，日本真实世界研究显示，在阿来替尼耐药患者中，洛拉替尼的中位治疗持续时间(mDOT)达到161天，其中二线和三线/后线接受洛拉替尼治疗的患者的mDOT分别为147天和244天。

　　王立峰教授补充道，对于广泛进展患者，除更换ALK-TKI外，领域内学者在患者既往从原ALK-TKI获益的前提下探索进展后治疗(TBP)模式，让原ALK-TKI“再飞一会儿”。一项小样本研究显示，在半数患者接受过≥3线治疗情况下，经过阿来替尼+贝伐珠单抗治疗，既往阿来替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者(n=12)的mPFS为3.1个月，mOS达到24.1个月。此外，另一研究显示，阿来替尼经治患者采用阿来替尼TBP模式作为后续治疗的mPFS为8个月，且安全性良好。此外，王立峰教授表示，由于继发性耐药可能由旁路激活导致，如MET扩增引发的EGFR-TKI耐药，有研究已初步证实“原TKI联合”的有效性及安全性。在ALK阳性NSCLC领域，有学者基于耐药后再次检测结果采用原ALK-TKI+特异性靶向药物，如ALK-TKI+MET抑制剂。

　　对于如何延续ALK阳性NSCLC生存时长，孟雪教授总结道，2+X模式的临床获益已得到大量循证医学证据及临床经验验证。2+TBP+X模式的获益也已初露头角，值得进一步探索验证。

　　ALK-TKI的迭代与应用，使晚期ALK阳性NSCLC患者取得了了远超化疗时代的生存获益。通过合理的排兵布阵，充分发挥ALK-TKI疗效，实现生存获益大化，是领域内学者持续追逐的目标。除了在晚期ALK阳性NSCLC中尝试更多组合、模式，学者们也同时尝试在ALK阳性NSCLC围术期治疗使用阿来替尼，使患者更早获益，实现更长生存的目标。ALINA研究的成功，将阿来替尼治疗窗口拓展至围术期，使其成为全球目前在早期ALK阳性NSCLC获得显著获益的ALK-TKI，并树立早期ALK阳性NSCLC辅助治疗新标杆。

　　文章摘自网络，侵删

　　推荐阅读：

　　胆总管肿瘤在不做基因检测情况下，有什么靶向药可以用?

　　力比泰联合卡铂治疗恶性胸膜间皮瘤效果如何

　　肝细胞癌患者怎么用乐卫玛