肺神经内分泌癌的疾病概况、治疗现状与发展趋势

文章出处：癌症药物网人气：-发表时间：2024-07-20 17:19:00

　　神经内分泌癌(NEC)是一种罕见的异质性肿瘤，由于其发病率较低，在大众中知名度并不高，但NEC临床表现复杂，具有高侵袭性，生存预后极差，亟需引起重视。NEC可发生于多种器官，其中肺是NEC为常见的原发部位。近些年来，虽然肺癌诊疗领域取得了突飞猛进的发展，但肺NEC的整体生存状况仍有待改善。

图片来源于网络，侵删

　　与其他常见的癌种不同，神经内分泌癌作为一种罕见的异质性肿瘤，似乎一直处于“被遗忘的角落”，而肺部又是NEC为常见的原发部位，那么能否请您简单介绍一下肺NEC的基本信息?

　　艾星浩教授：NEC是一类侵袭性极强的异质性肿瘤，属于神经内分泌肿瘤(NEN)家族。NEC可发生于多种器官，其中90%左右原发于肺部。肺NEC包括小细胞肺癌(SCLC)以及肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC-L)，两者均预后不佳。在2021版世界卫生组织(WHO)肺神经内分泌肿瘤分类中，两者均被定义为高级别低分化NEN。

　　据2022世界卫生组织(WHO)报告的癌症统计数据显示，肺癌在全球和中国范围内的发病率和死亡率均高居恶性肿瘤前列，其中2022全球肺癌新发病例近250万例，仅中国肺癌的新发病例便达到106万例，为我国的医疗卫生体系带来了极大的疾病负担。从肺癌构成来看，SCLC约占肺癌的15%，LCNEC-L则更为罕见，在肺癌中仅占比2-3%。从发病趋势来看，一项基于中国人群开展的研究显示，1998 - 2018年北京市NENs发病率呈现上升趋势，由1.07/10万上升至3.53/10万，整体发病率提升约3倍，其中新发病例以SCLC & LCNEC-L为主(74.46%)，两者整体发病率同样呈上升趋势。基于美国SEER数据库进行的一项研究同样显示，近几十年来LCNEC-L的发病率呈上升趋势，LCNEC-L 1975-1999年的年龄校正发病率为0 / 10万人(或由于认识不足)，2019年增加至0.31 / 10万人，LCNEC-L发病率增加的部分原因可能归因于对其认识的提高。

　　从生物学行为上来讲，肺NEC 具有高度侵袭性，Ki-67指数约在60%以上，肿瘤细胞增殖较为旺盛。因此，与非小细胞肺癌(NSCLC)相比，肺NEC患者生存期更短，且缺乏有效的治疗选择。鉴于肺癌巨大的患病基数，肺NEC人群依旧值得高度关注，需要重视对该类人群的诊断、治疗、以及新型药物的研发。

　　肺NEC包括SCLC及LCNEC-L，能否请您简单介绍一下SCLC及LCNEC-L的疾病特征?

　　艾星浩教授：SCLC和LCNEC-L同为肺内NEC，在疾病特征和患者特征等方面表现出许多相似性。在患者特征方面，吸烟是肺NEC主要的风险因素，肺NEC常见于中老年吸烟男性。由于肺NEC具有极强的侵袭性，因此约2/3的患者在初始诊断时已进展为晚期/广泛期疾病，可能伴有一个或多个转移灶，常见转移部位包括淋巴结、骨、肝和脑。其中，晚期LCNEC-L的诊断由于临床小样本的限制而面临更大的挑战，进一步提升诊断手段以及加强与病理科医生的合作或可提高LCNEC-L基于临床小活检标本的诊断率。

　　从预后来讲，SCLC和LCNEC-L两者预后极差，5年OS率分别为<15%和15-25%。而对于初始诊断时疾病分期靠后和转移病灶数量较多的肺NEC患者，其生存期进一步缩短，广泛期SCLC患者和晚期转移性LCNEC-L患者的中位OS仅为1年左右，5年OS率进一步降低至0-5%。因此，关于SCLC和LCNEC-L的治疗策略仍有较大的提升空间。

　　近年来，多篇研究从基因组学层面揭示肺NEC的疾病特征，试图为SCLC和LCNEC-L的治疗策略提供新的思路。研究提示SCLC中普遍存在TP53(75%-90%)和RB1(60%-90%)双等位基因失活，且由于SCLC通常缺乏肺癌常见的驱动基因突变，进而限制了经典肺癌靶向药物在SCLC的应用。对于LCNEC-L，有学者提出可以根据其分子特征将其进一步细分为SCLC-Like型、NSCLC-Like型和极少的Carcinoid-Like型，但这些分子分型与不同治疗方案疗效的关联性仍有待进一步明确。与SCLC不同的是，少部分LCNEC-L中可能表现出类似于典型腺癌中观察到的特征性分子变化，包括EGFR突变、ALK融合、RET融合、亦或是NTRK融合。在我们目前接触到的病例当中，有两例LCNEC-L合并RET融合和NTRK融合的患者。然而，虽然LCNEC-L患者可能携带常见的驱动基因改变，但目前已经获批的靶向药物用于该部分LCNEC-L的治疗疗效能否比肩NSCLC仍待明确。

　　当前肺NEC的临床治疗仍存在未满足的需求，能否请您谈谈广泛期SCLC以及晚期LCNEC-L的治疗现状?

　　艾星浩教授：目前，晚期肺NEC的治疗选择仍较为局限。ES-SCLC当前的一线标准方案为含铂化疗联合免疫治疗，多项大型III期研究显示，接受免疫联合化疗一线治疗的ES-SCLC患者中位OS约为12.3-15.8个月，中位PFS约为4.8-5.8个月。ETER701研究在化免联合的基础上进一步加用抗血管生成药物安罗替尼用于ES-SCLC的一线治疗，四药联合的中位OS达到19.32个月，中位PFS为6.93个月，但不良事件发生率也相应提高。总体而言，尽管目前ES-SCLC患者一线治疗拥有免疫治疗的加持，但ES-SCLC总生存期仍仅为1年多，较化疗时代的生存状况虽有显著改善，但整体提升幅度仍较为有限。且半数患者在半年内即会出现疾病进展或死亡，复发SCLC的治疗选择则更为有限，二线治疗以化疗为主，包括拓扑替康、芦比替定等，进一步接受化疗治疗后的中位OS仅为4-5个月。三线及以上治疗安罗替尼，中位OS为7.3个月;也可选用免疫单药治疗，中位OS也仅为半年左右。因此，为助力患者实现更长生存，需积极探索ES-SCLC的治疗新模式/新药物以寻求新的突破。

　　相比与广泛期SCLC，晚期LCNEC-L患者治疗策略的选择仍存在争议。对于晚期初治患者，目前指南推荐LCNEC-L以SCLC或NSCLC化疗方案进行治疗，免疫检查点抑制剂在LCNEC-L中的一线应用价值仍有待探索。对于晚期经治患者，LCNEC-L的治疗选择更为有限，虽然有小样本回顾性研究提示免疫治疗可能是晚期LCNEC患者的一种有效选择，但其疗效数据并未十分令人满意。因此，对于晚期LCNEC-L的治疗策略仍有较大提升空间。

　　针对肺NEC的临床治疗现状，能否请您谈谈未来广泛期SCLC以及晚期LCNEC-L的研究关注点和治疗发展趋势?

　　艾星浩教授：针对肺NEC的临床治疗现状，ES-SCLC和晚期LCNEC-L均需积极探寻新的治疗突破。对于ES-SCLC，除免疫联合化疗外，一些新的联合方案的探索值得我们关注，目前免疫+化疗+抗血管四药联合模式已在ES-SCLC一线治疗中展现出OS的进一步提高，因此，未来在化免联合的基础上进一步联用其他系统治疗药物或可进一步延长患者生存期。

　　此前，有国外研究者基于关键转录调控因子ASCL1、NEUROD1、POU2F3、YAP1的表达差异将SCLC分为SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P、SCLC-I四种亚型。其中炎症型SCLC(SCLC-I亚型)较其他亚型SCLC的总免疫浸润更高，在免疫联合化疗治疗中可能获益更佳。其他三种亚型的SCLC或可探索更为有效的新型方案以改善患者生存状况，例如，SCLC-P亚型或可应用PARP抑制剂，SCLC-N亚型或可应用AURK抑制剂等。因此，在未来SCLC或可与NSCLC一样实现基于不同分子分型的精准治疗。

　　此外，DLL3在肺NEC中也是一个值得关注的靶点。有研究显示，DLL3作为Notch信号通路的抑制性配体，在NEC细胞表面特异性表达。其中，DLL3在85%-94%的SCLC细胞表面异常表达;与SCLC相似，DLL3在37%-80%的LCNEC-L中也具有异常表达。但DLL3在正常细胞表面几乎没有表达。因此，这使得DLL3作为潜在肺NEC特异性靶点的同时能够从理论上降低药物的毒副作用。近年来，DLL3靶向药物因其在前期临床试验中展现出的良好疗效，成为备受关注的新药研发靶点。其中，DLL3/CD3双抗BI 764532的人体试验在SCLC之外同时纳入了LCNEC-L患者，并在这两类肺NEC患者中均展现出令人鼓舞的疗效。因此，以BI 764532为代表性的DLL3靶向T细胞衔接器在多种NEC亚型中的应用探索值得期待。

　　除系统治疗手段外，关于局部治疗的探索同样值得关注。例如，II期MATCH研究探索了ES-SCLC一线化免联合诱导开始阶段同步进行低剂量放疗(LDRT)治疗的有效性，该联合模式展现出良好疗效，提示化免联合局部治疗或可助力患者获益更大化。

　　在未来，相信随着更多新型药物的不断入局以及创新联合模式的探索，针对肺NEC有望建立新的SoC，重塑当前治疗格局，届时肺NEC患者也有望迎来治疗的春天。

　　肺NEC侵袭性强、恶性程度高、生存预后差，目前可及的治疗手段疗效获益仍较为有限。对于ES-SCLC，如何进一步提升患者一线治疗、二线治疗以及后线治疗的生存获益，值得探索;对于更为罕见的LCNEC-L，既往很少有以其作为适应症开展的新药研究，在治疗领域仍存在较大空白，迫切需要建立标准治疗。希望在未来，可以有更多的新型药物和新型的治疗模式能够为肺NEC患者带来更加多元、更加有效的治疗选择，助力肺NEC患者实现长久生存的美好愿望。

　　文章摘自网络，侵删