人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2(Trop-2)是一种在多种肿瘤中高表达的跨膜糖蛋白，尤其在三阴性乳腺癌(TNBC)中，其表达水平与肿瘤的侵袭性和预后密切相关。近年来，针对Trop-2的靶向治疗策略引起了广泛关注，其中以戈沙妥珠单抗(SG)和Dato-DXd为代表的Trop-2靶向疗法在乳腺癌治疗中崭露头角。优秀的临床数据为未来的乳腺癌治疗提供了新的希望，推动了针对Trop-2靶点的进一步研究和开发。

　　Trop-2的生物学功能

　　Trop-2是GA733基因家族的一员，作为一种I型跨膜糖蛋白，Trop-2包含323个氨基酸残基。其结构由一个较大的胞外区、一个跨膜区和一个较短的胞质尾部组成，这种结构使得Trop-2能够参与细胞与细胞之间以及细胞与基质间的相互作用[1]。正常情况下，Trop-2在滋养层细胞中表达，在其增殖和分化过程中扮演着重要的角色。

　　Trop-2在正常生理活动和细胞通路中的作用仍处于探索阶段。目前研究显示，Trop-2可通过与IGF-1结合抑制IGF-1R信号通路，并通过RAS-MAPK/ERK下调转录因子AP-1的水平以抑制细胞凋亡、血管生成和肿瘤转移。Trop-2的裂解激活片段与β-catenin结合，使其与E-钙粘蛋白解离并易位到细胞核中，启动参与肿瘤形成和肿瘤转移的基因转录进程。Trop-2激活β1整合素-RACK1-FAK-Src信号轴，该信号轴可调节肿瘤细胞与纤连蛋白的粘附。此外，Trop-2介导的Ca2+释放在细胞周期进程中起到重要作用。

　　Trop-2与乳腺癌

　　Trop-2因其在大多数肿瘤中高度表达，而在正常组织中几乎不表达的特性，被视为癌症治疗的理想靶点。

　　Trop-2在许多乳腺癌组织中显著上调，其表达水平与肿瘤的分化程度、转移能力及预后相关，其中高表达的Trop-2常常意味着不良预后。同时，Trop-2通过与细胞内信号分子相互作用，参与PI3K/Akt、MAPK等众多信号通路，在乳腺肿瘤细胞的增殖、迁移和存活中发挥重要作用。此外，Trop-2被认为是乳腺癌干细胞的标志物之一，这类细胞具有较强的自我更新能力和肿瘤形成能力。

　　值得注意的是，虽然Trop-2通常在肿瘤中高表达，但在基因组层面并没有证据表明癌细胞中存在Trop-2突变，因此尚未被视为诱导癌症进展的致癌基因。这同时也说明，表观遗传机制可能在调节Trop-2表达水平方面发挥重要作用。

　　靶向Trop-2 ADC效果惊艳

　　由于抑制Trop-2的表达能够显著降低肿瘤细胞的增殖和迁移能力。科学家们开始开发针对Trop-2的靶向治疗策略，特别是靶向Trop-2的ADC，如SG、Dato-DXd、芦康沙妥珠单抗(SKB264)等，得到学界的广泛关注。

　　01、SG

　　2022年6月7日，SG正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，用于治疗既往接受过至少两种系统治疗(其中至少一种为针对转移性疾病的治疗)的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)成人患者。

　　ASCENT研究是一项国际多中心、随机对照、开放标签的III期临床试验，旨在比较SG与医师选择的单药化疗(TPC)对复发或难治转移性TNBC患者的疗效和安全性。529例既往接受过至少二线化疗(至少一线用于复发转移阶段)的mTNBC患者，按照1:1随机分组，分别接受SG或医师选择的化疗方案(TPC，包括卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨或吉西他滨)直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点是基线无脑转移患者的无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存期(OS)、安全性和生活质量。

　　截至2021年2月25日，SG(n=235)相较TPC(n=233)显著改善了PFS(中位PFS：5.6 vs 1.7个月，HR=0.39;P<0.0001)和OS(中位OS：12.1 vs 6.7个月;HR=0.48;P<0.0001)，安全性可控。

　　02、Dato-DXd

　　TROPION-Breast01(TB-01)是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床研究，旨在评估Dato-DXd与研究者选择的化疗方案(ICC;艾立布林、长春瑞滨、吉西他滨或卡培他滨)在不可手术或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效与安全性。研究共纳入732例患者，按1:1随机分配至Dato-DXd组(n=365)或ICC组(n=367)。研究共同主要终点为经盲态独立中心审查(BICR)评估的PFS和OS，次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)以及至首次序贯治疗时间。

　　2023 欧洲肿瘤内科学会年会(2023 ESMO)上披露的数据[5]显示，Dato-DXd组患者中位PFS显著优于ICC组(6.9个月 vs 4.9个月;HR=0.63;95%CI 0.52-0.76;p<0.0001)。在ORR上，Dato-DXd组也获得了优势，达36.4%(n=133)，ICC组仅为22.9%(n=84)。OS数据尚未成熟，但观察到有利于Dato-DXd的趋势(HR=0.84;95%CI 0.62–1.14)。安全性方面，Dato-DXd组≥3级TRAEs发生率(21% vs 45%)和因TRAEs导致的剂量下调(21% vs 30%)或治疗中断(12% vs 25%)的比例较ICC组更低。

　　03、SKB264

　　OptiTROP-Breast01研究是一项随机对照、开放标签、中国多中心、III期临床研究，旨在比较SKB264与化疗二线/后线治疗不可切除局部晚期或转移TNBC的疗效和安全性。研究共纳入263例既往至少接受过两种系统治疗(其中至少一种治疗针对晚期或转移性阶段)的不可切除局部晚期或转移性TNBC患者，分别接受芦康沙妥珠单抗治疗或研究者选择的化疗(ICC)治疗，主要终点为独立评审中心(IRC)评估的PFS，次要终点为研究者评估的PFS，IRC及研究者评估的OS、ORR、DCR、DoR和安全性等。

　　2024 美国临床肿瘤学会年会(2024 ASCO)上公布的数据[6]显示，截至2023年11月30日，SKB264相比ICC组的中位PFS(6.7个月 vs 2.5个月;HR 0.32，95%CI: 0.22-0.44， P<0.00001)和中位OS(未达到 vs 9.4个月;HR 0.53，95%CI: 0.36-0.78，P=0.0005)均显著延长。在缓解方面，芦康沙妥珠单抗组和化疗组的ORR分别为45.4%和12.0%。安全性分析显示，芦康沙妥珠单抗总体安全性可控，未出现新的安全信号，导致治疗终止的治疗相关不良事件(TRAEs)发生率较低，仅1.5%。

　　未来展望

　　Trop-2的高表达使其成为乳腺癌靶向治疗的理想靶点，结合ADC技术平台直接将药物递送到肿瘤细胞，可提高治疗的特异性和有效性，减少对正常细胞的影响。未来，探索Trop-2靶向治疗联合其他疗法，如化疗、免疫疗法或靶向治疗以提高疗效并克服耐药性是临床与基础研究的热点。

　　随着对Trop-2靶点的进一步开发，预计将有更多针对Trop-2的新药问世以及临床试验启动。此外，深入了解TROP-2在乳腺癌中的作用机制，将为开发更有效的治疗策略提供理论基础。研究TROP-2与肿瘤微环境及免疫系统的相互作用也是未来的重要方向之一。

　　总体而言，Trop-2在乳腺癌治疗中的前景非常广阔，未来的研究和临床应用有望为患者带来新的希望和治疗选择。

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