近年来，人表皮生长因子受体3(HER3)作为乳腺癌的一个治疗靶点，受到了广泛的关注，相关的研究不断开展。HER3不仅在乳腺癌的发生发展中起到重要作用，还因为其独特的生物学特性和与耐药性的关联，为乳腺癌的治疗策略开辟了新的思路。本文将为您详细解读乳腺癌中HER3的作用机制以及为临床治疗提供的参考意义。

                                                                                                                                                图片来源于网络，侵删

　　HER3的结构与功能

　　HER3由胞外结构域(ECD)、胞内激酶结构域(KD)和细胞内c端尾部组成。HER3缺乏细胞内受体酪氨酸激酶(RTKs)活性，难以激活蛋白磷酸化信号转导。但HER3可以被同源二聚化或异源二聚化诱导激活，当HER3的配体结合结构域I和III时，ECD区域的二聚化臂暴露，从而可以与其他RTK进行异源二聚化。HER3主要与HER2形成较为活跃的HER2-HER3异源二聚体，激活下游信号通路。

　　在异源二聚体中，与HER3结合的RTK的激酶活性被激活，HER3的c端被RTK的激酶结构域磷酸化，提供了信号转导分子的结合位点，因此，细胞内的多种信号转导被激活。

　　PI3K/AKT信号通路：HER3与HER2或其他RTK形成异源二聚体后，招募并激活PI3K，产生的PIP3可以激活AKT，促进细胞的存活、增殖以及血管生成等。

　　MAPK信号通路：HER3异源二聚体还可以激活MAPK信号通路，刺激细胞增殖和迁移。

　　Ras信号通路：HER3异源二聚体可以激活Ras蛋白，进而引发一系列细胞内信号传导反应。

　　JAK/STAT信号通路：HER3还能激活JAK/STAT信号通路，影响细胞的增殖、分化以及凋亡等进程。

　　HER3过表达在乳腺癌中较为常见，50-70%的乳腺癌中可检测到HER3过表达，且HER2-HER3异源二聚体具有高度的转化潜能，通过上述多种细胞内信号通路促进乳腺癌发生和发展。同时，HER3还是乳腺癌特定器官(如骨和脑)的转移的“元凶”之一。

　　HER3参与乳腺癌的靶向治疗耐药机制。由于HER3可以与配体和多种RTK结合，例如靶向EGFR治疗时，高表达的HER3可以与HER2等结合形成异源二聚体，通过旁路机制激活下游信号通路PI3K/AKT等，促进癌细胞存活和增殖，从而抵消了治疗药物对癌细胞的杀伤作用。

　　鉴于HER3在乳腺癌中的重要作用，针对HER3的靶向治疗是当前乳腺癌药物研发的一大热点，目前多项研究已进入临床试验阶段，主要包括单克隆抗体、双特异性抗体以及抗体药物偶联物(ADC)等。

　　Zenocutuzumab(MCLA-128)是一种人源化IgG1双特异性抗体，可抑制HER3与NRG1的相互作用，并能靶向作用于HER2，抑制HER2-HER3二聚体生成。II期开放标签研究中显示[5]，MCLA-128在26例HER2+转移性乳腺癌患者中的疾病控制率(DCR)为77%(90%CI 60-89)，展现出良好的疗效。

　　Patritumab deruxtecan(HER3-DXd)是一款靶向HER3的ADC药物，其针对HR+/HER2-乳腺癌或转移性乳腺癌等的多项I/II期研究正在展开。如U31402-A-J101研究[6]，在HER3高表达的HR+/HER2-乳腺癌中，客观缓解率(ORR)为30.1%，中位无进展生存期(PFS)为7.4个月;在三阴性乳腺癌中ORR为22.6%，中位PFS为5.5个月;在HER2+乳腺癌中ORR达42.9%，中位PFS为11.0个月。HER3 ADC有望成为乳腺癌患者的新治疗策略。

　　HER3作为乳腺癌中的一个重要靶点，其研究不仅有助于揭示乳腺癌的发病机制和耐药机制，还为乳腺癌的治疗策略提供了新的思路和方法。但由于其低激酶活性以及低结合力，靶向药物的研发面临着困境，许多单抗药物研究因未达临床疗效或安全性问题而终止。HER3 ADC药物的出现为突破这一困境带来了希望，随着研究的不断深入和技术的不断进步，相信在不久的将来，针对HER3的靶向疗法将成为乳腺癌治疗的重要手段之一，为患者带来更加有效和安全的治疗方案。

　　文章摘自网络，侵删

　　推荐阅读：

　　吃短肽型肠内营养剂会黑便吗

　　香茯益血口服液能和中药一起吃吗

　　肺癌术后吃银耳孢糖胶囊疗效如何