在医学的浩瀚星辰中，每一次学术碰撞都可能带来新的火花和灵感。2024年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会于9月13日-17日在西班牙巴塞罗那召开。这是一场汇聚全球智慧的学术盛宴，是医学研究者们分享最新研究成果、探讨前沿诊疗策略、交流经验的高质量舞台。

　　在本届ESMO中，一项研究评估了新型ALK-TKI(NVL-655)治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。

　　研究背景

　　NVL-655是一种强效、可穿透大脑的选择性ALK-TKI，其设计旨在克服前三代ALK-TKI的局限性。在临床前研究中，NVL-655对多种ALK融合及耐药突变(包括对洛拉替尼耐药的复合突变)展现出较好的抗肿瘤活性。同时，该药有效避免了与神经毒性相关的TRK抑制问题。

　　研究方法

　　全球I期ALKOVE-1临床试验(NCT05384626)招募了既往接受过治疗的晚期ALK阳性实体瘤患者。旨在确定推荐的II期剂量(RP2D)，并评估NVL-655的疗效(基于RECIST 1.1标准，由研究者评估)和安全性。数据截至2024年3月23日。

　　研究结果

　　在I期试验中，共有133例患者接受了NVL-655治疗，其中131例为非小细胞肺癌患者，另有2例为其他类型的癌症患者。患者每日口服一次NVL-655，剂量范围为15至200 mg。这些患者既往接受过中位数为3次(范围：1-8次)的抗肿瘤治疗。所有患者接受过第二代AL-TKI或洛拉替尼治疗，79%的患者接受过至少一次第二代ALK-TKI和洛拉替尼治疗，46%的患者接受过至少三次ALK-TKI治疗。此外，56%的患者有中枢神经系统转移史(无论是否接受过治疗)。

　　该试验中，每日口服一次150 mg被确定为RP2D，该剂量显示出良好的疗效和安全性，并且药物暴露量超过了针对ALK耐药突变的目标疗效阈值。最常见的治疗相关不良事件(TRAE)是ALT升高(33%)、AST升高(29%)、便秘(15%)、恶心(12%)和味觉障碍(11%)。仅有2%的患者因TRAE停药。

　　研究结论

　　NVL-655在经过多次治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者中表现出令人鼓舞的疗效和持久性，尤其是在已耗尽现有治疗方案(包括洛拉替尼)、携带ALK单一或复合耐药突变，以及伴有中枢神经系统转移的患者中。该药物的安全性良好，与其ALK选择性和TRK抑制设计相符。目前，针对经治患者的II期注册性试验正在进行中。