识别和靶向可操作驱动基因改变（AOD）可显著改善晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者预后。然而，基因检测常受到包括检测周期缓慢等因素的阻碍，并导致NSCLC患者初始未能接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。为此，美国学者基于多中心数据探索了初始未接受TKI治疗如何影响患者临床结局。研究结果已于2024年1月发表于JCOOncolPract杂志（影响因子：4.0）。本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。

　　研究背景

　　靶向治疗的发展和使用很大地改变了晚期NSCLC的治疗格局。针对以EGFR为代表的8种驱动基因改变的靶向治疗已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于NSCLC治疗。除了针对AOD的TKI，以针对PD-1/PD-L1通路单抗为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）也属于广义的靶向治疗，均可使不同的NSCLC患者群体获益。

　　ICI单药治疗在携带EGFR和ALK改变的NSCLC患者中的疗效微乎其微。此外，TKI与ICIs联合使用时有更高的毒性风险。尽管学界已经公认基因检测对于指导NSCLC治疗决策具有重要作用，这也早已成为标准诊疗策略的一部分。然而，晚期NSCLC患者对检测的接受度仍然有限，原因包括基因检测结果周期（TAT）漫长，以及检测成本和报销问题等。这可能导致患者初始接受的治疗是化疗或ICI，而不是适当的TKI。ASCO特别工作组调查报告称，TAT超过2周往往会导致经验性的非TKI治疗。

　　尽管ICI和化疗是未携带AOD的患者的常规治疗路径，但ICI和化疗并不是携带AOD的患者的更佳治疗策略。然而，这种非更佳治疗策略对真实世界患者预后的影响仍然有待进一步探索，临床路径和指南也没有指导医务工作者如何在这种情况下更好地管理患者。为此，研究者利用来自IntegraConnect数据库的多中心真实世界数据，收集单基因检测和按组织或体液划分的下一代测序（NGS）数据，并分析携带AOD的IV期NSCLC的患者数据，以探索TAT对临床决策的影响和AOD患者治疗决策与检测结果的符合情况。

　　研究结果

　　2018至2020年间，4415例新诊断为IV期NSCLC的患者接受了基因检测。其中，1162人仅使用组织标本进行NGS检测，766人仅使用体液进行NGS检测，1898人进行的是单基因检测。589例患者因缺乏基因检测数据而被排除在分析之外。组织NGS检测确定携带AOD的患者有263/1162例（23%），体液NGS检测确定携带AOD的患者有182/766例（24%），单基因检测确定的AOD患者有346/1898例（18%）。不同AOD阳性患者数目如下：EGFR（N=451）、BRAF（N=113）、HER2（N=60）、Met（N=59）、ALK（N=58）、ROS-1（N=21）、NTRK1/2/3（N=15）和RET（N=14）。

　　在接受基因检测的患者中，791例患者携带AOD，其中510例患者治疗数据可被获取。总体而言，391例（73%）AODs患者在报告可操作突变后接受了任意抗肿瘤治疗。截至数据收集时，其中379例可获取治疗记录的患者有明确的死亡日期记录（A组）。A组接受化疗的患者有26例（7%），ICI33例（9%），化疗联合ICI76例（20%），TKI治疗244例（64%）。共有144例患者（27%）在AOD报告之前接受了抗肿瘤治疗，131例患者可获取完整临床数据。在AOD报告前接受治疗的患者中，34例（26%）接受了化疗，30例（23%）接受了ICI治疗，67例（51%）接受了化疗+ICI治疗。研究者将131例在AOD报告之前接受过治疗的患者根据是否继续接受初始治疗而分成B组和C组。B组包括47例患者，这些患者在AOD报告后的35天内改用TKI。B组中，13例（28%）在TKI治疗前接受的是化疗，9例（19%）接受ICI治疗，25例（53%）接受化疗+ICI治疗。C组包括剩余的84例患者，他们AOD报告后超过35天仍未改变初始治疗。表1显示了研究人群的人口统计学和临床特征，总体上均衡的。然而，56%的患者EGFR突变阳性，不同治疗组的EGFR突变比例不同（A组62%，B组59.6%，C组28.6%）。

　　在整个队列（N=4415）中，使用组织标本进行NGS检测（N=1162）的患者中，23%的患者AODs阳性，70%的患者AODs阴性，<1%的患者AODs检测结果不明确，1%的患者检测质控不合格，5%的患者因样本不足而检测失败。使用体液标本进行NGS检测（N=766）的患者中，AODs阳性者占24%，阴性者占75%，检测结果不明者占1%，检测不合格者<1%，因样品不足导致检测不合格者<1%。组织NGS、体液NGS、机构内组织NGS和机构内体液NGS检测的平均TAT分别为25、10、19和10天。

　　不同组间患者OS生存曲线如图1A所示，与A组相比，C组OS明显较差，而B组患者的OS趋势更差。A组中位OS为28.8个月，B、C组分别为21.7个月和15.3个月。B组和C组OS的HRs分别为1.12和1.62（P值分别为0.59和0.003）。至后线治疗或死亡时间（TTNT）生存曲线如图1B所示。与A组相比，B组和C组的TTNT显著更差，中位TTNT分别为10.5、5.5和6.4个月。B组和C组TTNT的HRs分别为1.73和1.71（P值分别为0.002和0.002）。使用B+C组进行敏感性分析，以了解不等待基因检测结果而不考虑后续切换治疗对临床结局的影响。B+C组患者汇总后中位OS为16.5个月（对比A组，HR1.27；P=0.27）；中位TTNT为6.2个月（对比A组，HR1.72；P<0.001）。

　　由于不同治疗组间EGFR突变患者比例不同，研究者进一步按EGFR突变状态分层进行分析（图2）。本研究生存分析仅按EGFR突变状态进行分层，EGFRwt患者指的是EGFR野生型，但携带另一基因AOD。调整EGFR比例后，B组和C组OSHRs分别为1.12和1.52（P值分别为0.6和0.01）。调整EGFR比例后，B组和C组TTNT的HRs分别为1.76和1.49（P值分别为0.002和0.008）。

　　研究结论

　　AOD患者在AOD报告前，无论接受化疗、ICI或联合治疗，临床预后均会明显受损，即使在AOD报告后转向TKI治疗的患者仍是如此。这突显了在IV期NSCLC患者中进行普遍的、遵从指南的、快速的基因组检测的重要性。

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