慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)是两类以CD5?成熟小B细胞克隆性增殖为特征的淋巴瘤疾病，可累及骨髓、外周血、淋巴结及其他结外组织。尽管CLL/SLL与MCL在肿瘤细胞形态学、表型及基因组特征方面存在显著差异，但在新药研发的推动下，高效、低毒的治疗策略已成为这两类疾病的共同追求目标。

　　近年来，随着研究的深入，B细胞淋巴瘤的治疗逐步向个体化和精准化发展，旨在延长患者的无复发生存期，甚至实现治愈。在此背景下，微小残留病(MRD)作为导致患者复发的重要因素，已成为B细胞淋巴瘤治疗领域的研究热点。研究表明，MRD状态不仅与患者的无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)密切相关，还能反映治疗后的肿瘤负荷和缓解深度。通过MRD指导治疗，可优化现有治疗策略，进一步提升CLL/SLL和MCL患者的疗效，为实现患者的长期生存甚至治愈提供可能性。

　　在今年的ASH年会上，MRD指导下的B细胞淋巴瘤治疗成为讨论的焦点，多项研究围绕MRD检测及其指导治疗的临床意义展开。本文将系统梳理相关研究成果，并邀请Albert Schweitzer医院的Mark-David Levin博士分享其团队在MRD指导的CLL/SLL治疗领域的经验与见解，以期为临床实践提供重要参考。

　　实时MRD分析+BTK抑制剂联合方案推动MCL个体化治疗，提升患者生存质量

　　随着新一代靶向药物BTK抑制剂的问世，MCL的治疗正在不断优化。先前的研究表明，来那度胺联合利妥昔单抗(LR)方案在MCL一线治疗中展现出较为持久的疗效，但也存在一定的局限性。因此，研究者们开始探索将新一代BTK抑制剂引入LR方案，以期提高MCL患者的治疗效果。在今年的ASH年会上，威尔康奈尔医学院的Jia Ruan教授报告了关于这一治疗方案的Ⅱ期研究结果，旨在评估阿可替尼加入LR方案(ALR)后对MCL患者MRD阴性完全缓解(CR)率的影响，并通过反应评估调整治疗强度。此外，研究还探讨了基于奥妥珠单抗的ALO三联方案一线治疗MCL的可行性。

　　该研究的ALR组共纳入24例MCL患者，ALO组则纳入了10例患者。两组患者的中位年龄均为64岁，所有入组患者均为Ⅲ/Ⅳ期疾病，且91%的MCL患者存在骨髓受累。研究的中位随访时间为41个月，ALR组所有患者均完成了诱导治疗并转入维持治疗。在经过12个诱导治疗周期后，ALR组患者的总缓解率(ORR)达到很高，完全缓解(CR)率为83%，MRD阴性率为67%，且在24个周期后，MRD阴性率提升至76%。此外，伴有TP53突变的患者在治疗12个周期后，MRD阴性CR率为83%。尽管部分患者在研究期间出现复发或进展，但ALR组的疗效依然显著。进一步分析表明，大多数患者在诱导治疗期间能够迅速达到MRD阴性。ALR组中有15例患者在24个周期后实现了治疗降级，其中包括11例TP53野生型患者和2例TP53突变患者，这些患者在治疗36个周期后停止治疗。

　　在生存期方面，ALR组的3年OS率和PFS率分别为95.2%和87.5%。研究发现，MIPI评分、Ki67指数、TP53突变状态及MRD状态均未对ALR组患者的生存期产生显著影响。基于cfDNA的CAPP-Seg基因分型分析结果显示，MCL与患者基线cfDNA突变高度一致，而纵向cfDNA分析则表明治疗后肿瘤特异性cfDNA的变异等位基因频率(VAF)显著降低。此外，研究还发现，在MCL患者复发时，先前存在的TP53突变亚克隆和新发TP53突变亚克隆可能是导致耐药的主要因素。

　　在ALO组(n=10)中，1例患者因个人意愿退出研究，剩余9例患者继续接受维持治疗。该组的中位随访时间为17个月，诱导治疗后，ALO组患者的ORR、CR率和PB-MRD阴性率(<10??)均为90%。

　　在安全性方面，研究中观察到的3~4级血液学毒性主要包括无症状的中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血，但未见发热性中性粒细胞减少症、肿瘤溶解综合征或严重心脏毒性。常见的3~4级非血液学毒性包括皮疹、疲劳、恶心和呕吐。Jia Ruan教授指出，皮疹主要发生在治疗初期，通过抗炎治疗和调整来那度胺剂量后得以缓解，且通常不复发。

　　综上所述，这项研究表明，ALR方案作为MCL患者的一线诱导和维持治疗具有良好且持久的疗效，特别适用于TP53野生型和突变型患者。ALO方案作为一种新兴的治疗选择，同样展现了令人鼓舞的初步安全性和疗效。实时MRD分析有助于MCL患者在维持治疗期间根据反应调整治疗方案，从而将毒性降至低，这值得在反应适应性策略中进一步评估。

　　个体化治疗迈向新阶段：MRD指导的BTK抑制剂联合治疗可为CLL/SLL长期无病生存奠定基础

　　MRD检测在CLL/SLL患者的治疗中的重要性正逐渐凸显。通过精准监测MRD水平，临床医生能够根据患者的治疗反应调整治疗方案，从而减少或避免过度治疗，显著降低副作用，并为患者实现更长的无病生存期奠定基础。在B细胞淋巴瘤治疗领域，BTK抑制剂联合CD20单抗和免疫调节剂的三联方案已显示出良好的初步疗效。根据新的研究成果，荷兰Albert Schweitzer医院的Mark-David Levin博士在本届ASH大会上报告了Ⅱ期HOVON 158/Next STEP研究的初步分析结果。该研究旨在评估伊布替尼联合BCL-2抑制剂(IV)方案作为基础治疗，并配合以MRD或缓解状态为指导的伊布替尼联合CD20单抗二联治疗(IO)作为巩固治疗在CLL/SLL一线治疗中的疗效。

　　该研究共纳入了84例患者，中位年龄为66岁，其中55例患者接受了IO治疗，其平均年龄为68岁，IGHV未突变患者占比较高。初步分析显示，对于IV治疗后未达到MRD阴性或CR的患者，经过9个月的IO治疗后，患者的CR率和骨髓MRD阴性率达到了60%。进一步的亚组分析显示，IGHV突变患者的CR率和MRD阴性率分别为39%和61%;而IGHV未突变患者的CR率和MRD阴性率分别为46%和62%。这证实了CLL/SLL患者的IGHV基因突变状态对CR率和MRD阴性率没有显著影响。

　　对于IV治疗后已达到MRD阴性或CR的患者，9个月IO治疗后，骨髓MRD阴性率和CR率达76%。总体而言，该研究在24个月的随访中，CLL/SLL患者的PFS率为94%，OS率为98%，仅观察到2例治疗相关死亡。

　　在安全性方面，研究显示，接受含维奈克拉治疗的患者不良事件(AE)发生率较高。在IV组中，40%的CLL/SLL患者因AE进行了临时剂量调整，调整持续时间至少为14天。IO组中，尽管未观察到CD20单抗相关的输注反应，但仍有3例患者因AE或死亡而未完成所有6个疗程的治疗。Levin博士强调，研究中出现的CD20单抗相关输注反应可能与患者的肿瘤负荷和治疗策略密切相关，这为临床实践中优化治疗方案提供了重要依据。

　　该研究结果表明，对于IV治疗后未达到MRD阴性或未达CR的CLL/SLL患者，采用MRD指导的IO二联巩固治疗可显著提高MRD阴性率，加深缓解深度，并可能为患者带来长期的生存获益。进一步的分析指出，相较于传统的延长治疗策略，以MRD为指导的巩固治疗可能更具优势。

　　总体而言，HOVON 158/Next STEP研究的初步结果再次证明了MRD状态在优化包括CLL/SLL的B细胞淋巴瘤治疗中的核心作用。此项研究为CLL/SLL患者带来了新的治疗希望，标志着个体化精准治疗迈出了重要一步。

　　研究者说

　　Mark-David Levin博士：在HOVON-158研究中，我们探索了CLL/SLL的一线治疗新策略。目前，CLL/SLL的标准一线治疗方案包括BCL-2抑制剂、CD20单抗和BTK抑制剂的单药或联合治疗。尽管这些方案在临床应用中已取得一定疗效，但患者仍面临诸多挑战。例如，BCL-2抑制剂和CD20单抗的使用常伴随一定的副作用，如淋巴结或脾脏肿大;而BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂的治疗虽然能够显著改善患者的预后，但常常伴随较高的MRD阳性率。

　　尽管三药联合治疗在临床中展现了显著疗效，但随之而来的毒性反应亦不容忽视，给临床管理带来一定挑战。我们的研究显示，BTK抑制剂治疗会导致CLL/SLL患者CD20抗原表达水平的变化。这一发现为未来的联合治疗方案优化提供了重要的思路。

　　HOVON-158研究的主要目的是评估BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂作为基础治疗，并结合MRD或缓解状态指导的BTK抑制剂联合CD20单抗的巩固治疗方案在CLL/SLL一线治疗中的应用效果。研究旨在探讨这一策略在提高CLL/SLL患者CR率和MRD阴性率方面的影响，并进一步评估其是否能够转化为长期生存获益。

　　研究结果表明，对于IV治疗后仍未达到MRD阴性的患者，采用IO方案进行巩固治疗后，患者的CR率和MRD阴性率均达到了60%，并显著提高了患者PFS率和OS率。这些结果证实，以MRD为指导的分阶段治疗策略可能在优化CLL/SLL治疗效果方面发挥关键作用。

　　在安全性方面，研究中的AE主要集中在IV治疗阶段，表现为感染和胃肠道不良反应。此外，未观察到奥妥珠单抗相关的输注反应，表明该药物的耐受性良好。

　　综上所述，HOVON-158研究的初步结果为CLL/SLL患者的治疗带来了新的希望。对于IV治疗后MRD阳性的患者，IO治疗策略可帮助大多数患者实现CR和MRD阴性转化，且可能带来长期生存获益。该研究不仅为CLL/SLL患者提供了新的治疗选择，也为未来个体化精准治疗策略的探索奠定了重要基础。此外，HOVON-158研究的结果进一步验证了MRD在CLL/SLL治疗中的指导意义。未来的治疗策略将更加精准，预计将为CLL/SLL患者带来更长的生存期和更高的生活质量。