阿扎胞苷(AZA)和地西他滨(DEC)是经批准用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病患者的注射用DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTis)。口服DNMTi的选择受到嘌呤脱氨酶(CDA)迅速清除的限制。将DNMTi与CDA抑制剂左嘌呤胞苷(CED)结合已证明具有口服可用性，基于药代动力学(PK)曲线下面积(AUC)与静脉注射DEC暴露等效性，口服DEC- C已获得批准。ASTX030-01(NCT04256317)是ASTX030(口服AZA+CED)与皮下(SC)AZA在MDS和MDS/MPN(包括慢性粒单核细胞白血病;CMML)患者中的I-III期试验。I期试验的目的是确定最佳剂量和配方，以实现与SC AZA相当的口服AZA PK AUC。

　　研究方法

　　这个开放标签的第1阶段试验招募了确诊为MDS和MDS/MPN重叠综合征的成年患者，这些患者可能会从单药AZA受益。研究探讨了多种剂量组合下的立即释放(IR)和延迟释放(DR)AZA制剂。每个剂量组中有六名或更多患者。主要终点是确定ASTX030推荐的第2阶段剂量(RP2D)。次要终点包括安全性、耐受性、药代动力学(PK)、DNA甲基化和初步疗效。

　　研究结果

　　总体而言，共有88例患者接受了中位数为6.0(范围为1-32)个ASTX030治疗周期(截至数据日期：2024年5月24日)。患者的中位年龄为72岁(范围为26-87岁)，其中35%(n=31)为女性，既往接受的治疗包括DNMTis(9% [n=8])、luspatercept(3% [n=3])、lenalidomide(3% [n=3])和促红细胞生成剂(3% [n=2])。受试患者中，72%(n=63)患有MDS，22%(n=19)患有CMML，7%(n=6)患有非CMML的MDS/MPN重叠综合征。在剂量递增部分，AZA对CDA抑制的敏感性已通过IR配方得到确认。为了优化ASTX030的剂量，评估了DR AZA(60-144 mg)和CED(20-100 mg)的6种剂量组合。在剂量扩张部分中，对两种ASTX030剂量(136/20 mg和144/20 mg AZA/CED)进行了研究。100%(n=88)的患者报告了不良事件(AE);84%(n=74)的患者出现≥3级不良事件;5%(n=4)的患者因AE而停用ASTX030。最常见的≥3级AE(任何原因)与骨髓抑制有关：白细胞减少，27%;中性粒细胞减少症，26%;血小板减少症，23%。ASTX030和SC AZA(VIDAZA USPI)的胃肠道毒性相似。1例接受136/20 mg AZA/CED治疗的患者出现了长期4级中性粒细胞减少的剂量限制性毒性(DLT)，可能与研究药物有关;未观察到其他DLT。证实了144 mg DR AZA的安全性和耐受性。

　　PK数据表明，20毫克CED可足以抑制CDA，从而使口服AZA的绝对生物利用度提高至约100%，而非皮下注射的AZA。在剂量扩展部分，144/20毫克AZA/CED略高于根据计算的总循环AUC暴露而得出的口服/皮下注射比率的90-110%范围，而136/20毫克AZA/CED的PK AUC达到90-110%范围的下限。基于这些数据，选择了140/20毫克AZA/CED作为RP2D。

　　LINE-1去甲基化数据与SC AZA报道的数据相当(对于PK AUC暴露类似的队列)。对于有足够随访时间(36.2个月;n=33)的与SC AZA有着相似AUC暴露的队列的患者进行了初步临床疗效评估，整体存活时间为29.5个月，完全缓解率为24%，骨髓完全缓解率为24%，稳定性疾病率为33%，疗效状态未知率为18%。

　　研究结论

　　所有评估的ASTX030剂量组合均耐受良好，安全性与皮下注射的AZA相似，新出现的临床有效性也与静脉注射的AZA一致。根据1期试验的结果，选择了140/20毫克AZA/CED作为RP2D。

　　专家点评：去甲基化药物，如阿扎胞苷(AZA)和地西他滨(DEC)通过抑制DNA甲基转移酶(DNMTs)，导致基因组的被动去甲基化，从而降低DNA甲基化水平。DNMTs已被证明在unfit-AML、MDS以及MDS/MPN患者中疗均有一定的疗效。它们不仅能够延长患者的无进展生存时间，还能提高反应率，即使在停药后仍能保持一定的疗效。口服去甲基化药物使用方便，减少了皮下注射给病人带来的不良反应，而且服用方便，病人生活质量也会得到提高。但是，口服DNMTi可能会受到嘌呤脱氨酶左嘌呤胞苷(CDA)的迅速清除，因此，将AZA与CDA抑制剂左嘌呤胞苷(CED)结合是目前口服DNMTs的一种非常好的选择，能够确保与皮下注射具有效果相同、不良反应少的优势。

　　本研究使用口服ASTX030(口服AZA+CED)在MDS和MDS/ MPN的I期逐步加量和扩展试验结果显示与皮下注射AZA具有相同的临床效果。但口服药物受多种因素影响，如患者的消化道功能以及耐受性等多种因素也可能会影响药物的吸收而减少口服药的作用。但从既往的一些临床研究资料显示，口服AZA具有较好临床应用前景，口服阿扎胞苷可能会延长患者的生存期，而且还能改善骨髓微环境，使得更多的患者能够实现MRD(微小残留病)的清除。尽管口服阿扎胞苷具有一定的不良事件如胃肠道反应、血液学不良反应如中性粒细胞减少血小板减少等，但这些通常可以通过适当的医疗干预得到控制。因此，对于ASTX030口服的最佳剂量、安全性及临床疗效还需要大样本的II期临床试验进一步证实。相信在不久的未来，口服去甲基化药物的临床效果会使更多的患者获益。