在乳腺癌的分子分型中，激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阳性(HER2+)是一种特殊的亚型，被称为三阳性乳腺癌。尽管这类肿瘤提供了两条潜在的治疗路径，即内分泌治疗和抗HER2靶向治疗，但研究发现，ER信号通路与HER2通路之间的复杂交互作用可能导致抗HER2治疗效果减弱，甚至产生耐药性。值得注意的是，HR+乳腺癌内部还存在着不同的亚型，如ER+/PR+和ER+/PR-等，这些差异不仅影响病理学特征，也对患者的预后产生了重要影响。一篇今年发表于《Breast Cancer》的文章详细分析了ER+/PR+/HER2+与ER+/PR?/HER2+两种亚型之间存在的病理学差异及其对生存获益的影响。

　　乳腺癌传统上可根据其雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和HER2的表达水平分为四个亚型：Luminal A、Luminal B、HER2+和三阴性(TNBC)。在这四种亚型中，HER2阳性的肿瘤通常表现出更高的侵袭性和较差的预后。然而，随着抗HER2靶向治疗的发展，特别是曲妥珠单抗等药物的应用，这类患者的生存率和生活质量得到了显著提升。尽管抗HER2治疗对HR状态不敏感，即无论患者是否为HR阳性，都能从中获益，但对于HR+/HER2+的患者来说，由于HER2信号通路与内分泌信号通路之间的交互作用，可能会导致抗HER2治疗的效果相对减弱。

　　在临床实践中，只要ER或PR中的一项为阳性，即可诊断为HR+3。HR+则可进一步分为ER+/PR+、ER+/PR-、ER-/PR+的三个亚型。其中，ER+/PR+常见，ER+/PR-次之，ER-/PR+罕见。为了探讨HR+/HER2+乳腺癌患者在不同HR+亚组状态下的临床病理特点及其对抗HER2治疗的影响，该研究基于真实世界的数据，回顾性分析了来自上海交通大学乳腺癌数据库(SJTUBCDB)中2009-2019年HR+/HER2+患者的数据，并提取了美国国家癌症研究所的监测、流行病学及最终结果数据库(SEER)中的大样本作为参照，评估了不同HR+亚型患者在接受抗HER2治疗时的具体临床表现，为临床实践提供参考。

　　本研究通过分析SJTUBCDB和SEER数据库的患者数据，对ER+/PR+/HER2+与ER+/PR?/HER2+乳腺癌亚型的临床特征和生存结局进行了比较。结果显示，ER+/PR+/HER2+组患者总体显示出更优的无病生存期(DFS)和乳腺癌特异性生存期(BCSS)，而总生存期(OS)在两组间差异不显著。具体而言，ER+/PR+/HER2+组的5年BCSS率和DFS率分别为98.4%和95.6%，而ER+/PR?/HER2+组为95.0%和89.4%，对应的绝对差异为3.4%和6.2%。

　　亚组分析揭示，在绝经后患者中，ER+/PR+/HER2+组的OS、BCSS和DFS显著优于ER+/PR?/HER2+组，HR值分别为7.7、8.3和5.18。在淋巴结阴性(pN0)患者中，仅DFS有显著差异，ER+/PR+/HER2+组优于ER+/PR?/HER2+组，而在pN1-N3患者中未观察到显著差异。此外，对于未接受抗HER2治疗的患者，ER+/PR+/HER2+组的BCSS和DFS显著更好。内分泌治疗亚组分析显示，接受选择性雌激素受体调节剂(SERM)治疗的ER+/PR+/HER2+患者在OS、BCSS和DFS方面均显著优于ER+/PR?/HER2+组，而接受芳香化酶抑制剂(AI)治疗的两组患者则未见显著差异。此外，临床特征方面，ER+/PR+/HER2+组患者更常见于年龄小于50岁、绝经前状态，且更倾向接受保乳手术和放疗。

　　研究表明，PR-与HER2基因的过表达密切相关，这种交互通过PI3K–Akt–mTOR信号通路及非经典ER信号机制促进肿瘤进展并导致内分泌治疗耐药。ER+/PR+/HER2+患者总体生存结局优于ER+/PR?/HER2+患者，尤其是在绝经后和淋巴结阴性人群中，其DFS和BCSS均显著改善。此外，ER+/PR+/HER2+患者对SERM治疗的反应明显优于ER+/PR?/HER2+患者，而两组在AI治疗中的差异不显著。

　　本研究强调了在HR+/HER2+乳腺癌中，PR表达状态对治疗决策的重要意义。针对PR阴性患者，应考虑更为积极的治疗策略，包括化疗、抗HER2治疗及更强效的内分泌治疗如卵巢功能抑制。研究同时指出，HR+/HER2+肿瘤应视为独立的分子亚型，其治疗需要依据激素受体和HER2状态制定个性化方案。尽管研究通过IPTW调整提高了数据的可靠性，但作为回顾性研究，仍存在样本丢失和数据不完整等局限性，这为未来更大规模的前瞻性研究提供了方向。