乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其中HER2阳性乳腺癌侵袭性强，晚期肿瘤容易转移至中枢神经系统(CNS)。德曲妥珠单抗(T-DXd)作为一种新型抗体-药物偶联物(ADC)，已在多项临床试验中显示出显著的颅内疗效。然而，关于其在真实世界中的疗效和安全性数据仍较为缺乏。一项意大利的真实世界研究通过多中心回顾性分析，评估了T-DXd在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中的真实世界疗效，为临床用药提供了更多数据支持。

　　研究背景

　　近年来，靶向HER2的新型药物不断涌现。新型ADC德曲妥珠单抗(T-DXd)在多项临床试验中表现出良好的颅内反应率(IRR)。近期的三项小样本研究(ROSET-BM、DEBBRAH和TUXEDO研究)进一步证实了T-DXd在活动性、稳定性脑转移甚至软脑膜疾病(LMD)中的有效性，为T-DXd在脑转移治疗中的应用提供了更多循证医学证据。

　　为进一步明确T-DXd在活动性和稳定性脑转移患者中的疗效和安全性，研究人员对大型回顾性分析De-Real研究的数据进行了亚组分析，旨在为HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗策略优化提供重要依据。

　　研究方法

　　本研究为一项多中心、回顾性、观察性研究，纳入了来自意大利12个肿瘤中心的39例HER2阳性乳腺癌脑转移患者。所有患者均接受过至少一剂T-DXd治疗，且通过脑部磁共振成像(MRI)确认脑转移状态。主要研究终点为颅内总体缓解率(iORR)，次要研究终点包括颅内无进展生存期(iPFS)、总体无进展生存期(gPFS)、颅内疾病控制率(iDCR)、缓解持续时间(iDoR)以及6个月和12个月的颅内临床获益率(iCBr)。

　　研究结果

　　01、患者基线特征

　　· 中位年龄：55岁(范围：35-72岁)。

　　· 激素受体状态：92.3%的患者为激素受体阳性(HR+)。

　　· 既往抗HER2治疗：59%的患者既往接受过抗HER2治疗(包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1)。

　　· 脑转移病灶数量：59%的患者存在4个或以上的脑转移病灶。

　　· 神经系统症状：46.1%的患者在T-DXd治疗开始时伴有神经系统症状。

　　02、疗效分析

　　a、颅内疗效

　　· 在39例患者中，观察到1例(2.6%)颅内完全缓解(CR)，22例(56.4%)部分缓解(PR)，14例(35.9%)疾病稳定(SD)以及2例(5.1%)患者出现疾病进展(PD)。

　　· iORR：59%。

　　· iDCR：94.9%，其中活动性脑转移为85.7%，稳定性脑转移为100%。

　　· iPFS：15.6个月(95%CI：10.5-20.8)，达到CR/PR患者为15.8个月(95%CI：14.1-17.5)，SD/PD患者为11.2个月。

　　· iDoR：11.9个月(95%CI：10.1-13.7)。

　　· iCBr：6个月和12个月的iCBr分别为69.2%和59%。

　　b、全身疗效

　　gPFS：11.8个月(95%CI：8.5-15.0)，达到CR/PR的患者为15.5个月(95%CI：13.7-17.3)，SD/PD的患者为7.9个月。

　　OS：尚未达到，12个月生存率为77.9%。

　　c、安全性分析

　　· 任何级别的AE：82%的患者报告了治疗相关的不良事件(AE)，但大多数为1-2级。

　　· 血液学毒性：

　　1-2级常见的AE包括中性粒细胞减少(35.9%)和贫血(23.1%)。

　　3-4级AE较少见，主要为中性粒细胞减少(15.3%)。

　　· 非血液学毒性：

　　常见的AE有脱发(59%)、疲劳(53.8%)和恶心(46.1%)。

　　3-4级AE较少见，主要包括疲劳(18%)和腹泻(10.2%)。

　　· 左心室射血分数(LVEF)下降发生率为2.5%。

　　· 未观察到新的神经系统不良事件。

　　总结

　　该研究在真实世界环境中验证了T-DXd在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中的疗效和安全性。T-DXd整体iDCR达到94.9%，其中活动性脑转移患者的iDCR为85.7%，稳定性脑转移患者的iDCR达到了100%。无论实在活动性还是稳定性脑转移中，T-DXd均显示出对颅内肿瘤卓越的控制效果，且整体安全性可控。研究还发现，颅内疾病达到CR或PR患者的gPFS和iPFS均显著优于SD或PD的患者，表明颅内反应具有重要的预后价值。

　　与DESTINY-Breast系列研究中脑转移患者的临床试验数据相比，本研究的iORR和iDCR与之相当，进一步支持了T-DXd在真实世界中的广泛应用。然而，作为一项回顾性分析，本研究存在一定的局限性，如样本量较小、缺乏盲法独立中央审查(BICR)等。未来需要更大规模的前瞻性研究进一步验证这些发现。

　　随着T-DXd在早期治疗中的研究进展，其在预防或延迟中枢神经系统转移方面的潜力也值得期待。总体而言，T-DXd为HER2阳性乳腺癌活动性或稳定性脑转移患者提供了新的治疗选择，并为优化临床实践提供了重要依据。