朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)是一种罕见的髓系肿瘤，其临床表现从局部病变到多系统受累不等，预后差异显著。肝脏、脾脏和造血系统被定义为高危器官(RO)，其受累与较差预后相关。成人LCH的一线治疗策略尚无标准治疗方案，主要基于回顾性研究，常用的方案包括甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)或克拉屈滨单药治疗。既往研究显示，这些方案在成人LCH中表现出一定的疗效，但长期随访数据有限。本研究旨在通过一项前瞻性II期临床试验，报告甲氨蝶呤联合阿糖胞苷(MA方案)在新诊断的成人LCH患者中的长期随访结果，中位随访时间为78个月(6.5年)，以评估其长期疗效和安全性。

　　研究方法

　　研究报告了2014年1月-2020年12月期间进行的一项单臂、单中心、前瞻性II期临床研究(NCT02389400)的长期随访数据，旨在评估MA方案作为新诊断LCH患者的一线治疗的疗效和安全性，最终随访日期为2024年6月13日。

　　研究纳入95名新诊断LCH患者，患者每35天接受一个周期的MA方案治疗，共6个周期。MA方案为第1天输注MTX(1 g/m2，24小时输注)，第1-5天输注Ara-C(0.1 g/m2，24小时输注)，在完成第3和第6个周期治疗后，患者接受全面临床评估，此后每3个月进行一次随访评估。

　　主要终点为无事件生存率(EFS)，次要终点为总生存(OS)率、总缓解率(ORR)、安全性。

　　研究结果

　　研究共纳入95名患者，其中男性59名(62.1%)，女性36名(37.9%)，中位年龄为32岁(18-65岁)，患者基线特征如表1所示。88名患者为多系统受累(MS-LCH，92.6%)，7名患者为单系统多灶性受累(SS-M LCH，7.4%)，最常见的受累器官为骨骼(80%)，31名(32.6%)的患者存在RO受累。在纳入研究前，5名(5.3%)患者曾接受过放疗，其余90名(94.7%)为未经治疗的LCH患者。

　　所有患者均接受了≥1个周期的MA治疗，中位治疗周期数为6(1-6)。总体而言，80名患者(84.2%)完成了6个周期的MA治疗方案，而15名(15.8%)患者中断了治疗(其中14名是患者自行决定，1名因反应不佳)。因感觉病情已好转，2名患者在完成1个和5个治疗周期后分别停止治疗。

　　中位随访时间78个月(6.5年)，ORR为89.5%。随访中有7名(7.4%)患者死亡，38名(40.0%)患者病情复发，未观察到中枢神经系统变性疾病。

　　预估6y-OS率和EFS率分别为93.2%和55.2%。对与EFS相关的预后因素进行的单因素分析显示，基线时有RO受累或者皮肤受累的患者EFS低于无RO受累或者无皮肤受累的患者。单因素分析OS影响因素显示，基线时有RO受累或者诊断时年龄>40岁的患者OS显著低于无RO受累或者年龄≤40岁的患者。

　　多变量分析显示，基线时RO受累(HR 6.135 [95% CI 1.185-32.259];p = 0.031)和诊断时年龄>40岁(HR 7.299 [95% CI 1.056-21.277];p = 0.042)与较差的OS相关;基线时RO受累(HR 2.604 [95% CI 1.418-4.762];p = 0.002)和皮肤受累(HR 2.232 [95% CI 1.171-4.255];p = 0.015)是EFS的不良预后因素。

　　安全性

　　主要不良事件：以血液学毒性为主，包括中性粒细胞减少(42.1%为4级、47.4%为3级)和血小板减少(16.8%为4级、16.8%为3级)，16.8%的患者需要血小板输注;非血液学毒性：最常见的并发症为胃肠道反应，包括恶心(46.3%)、呕吐(10.5%)，其次14名患者(14.7%)出现1级荨麻疹，20名(21.0%)患者出现转氨酶升高;第二原发恶性肿瘤(SPMs)：4名患者(4.2%)发生继发性恶性肿瘤，包括口腔鳞癌、滤泡性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和乳腺癌;研究期间未发生治疗相关死亡。

　　研究结论

　　对于新诊断的成人LCH患者，MA方案是一种有效且安全的治疗方法。