丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)在多种类型癌症的发展中起着关键作用。在MAPK通路中，MEK(MEK1/2)途径被认为是最重要的通路之一，也被被称为ERK1/2的“守门人”，负责传导来自许多上游激酶的信号。因此，抑制MEK在乳腺癌治疗中展现出广阔前景，有望为乳腺癌的靶向治疗带来新的希望。本文将为您详细介绍MEK的生物学功能及其潜在的临床应用价值。

　　MEK的结构与功能

　　1997年，首次发现肺癌细胞系中存在MEK突变(编码为MEK2P298L)，但其功能影响尚未明确阐明。2007年，在卵巢癌细胞系中首次检测到MEK1或MEK2的激活突变。

　　MEK是RAS/RAF/MEK/MAPK信号通路中的关键激酶，包含MEK1和MEK2两种亚型，分别由MAP2K1和MAP2K2基因编码。MEK位于RAS和RAF的下游，负责将RAF的激活信号传递给ERK，从而调控细胞的增殖、分化、生存和代谢等过程。

　　MEK的结构包括N端抑制/变构区、激酶结构域和C端序列，其中激酶结构域包含ATP结合位点和催化装置。RAS/RAF/MEK/MAPK信号通路的异常激活常见于非小细胞肺癌和乳腺癌中。作为上游信号分子异常激活的汇聚点，MEK成为了重要的治疗靶点。因此，靶向MEK的疗法在个性化癌症治疗中具有重要价值。

　　MEK与乳腺癌

　　MEK在不同亚型的乳腺癌中扮演着不同的角色。一项研究发现，与管腔型细胞系相比，基底型乳腺癌细胞对MEK抑制剂治疗的反应更为显著，表现出更频繁的生长抑制。在基底型乳腺癌中，可以监测到对MEK抑制剂敏感的基因，其中最具预测性的蛋白质标志物是细胞角蛋白-5/63。

　　而在雌激素受体阳性乳腺癌中，MEK1/2是拮抗IGF1R介导的抗雌激素耐药的关键因素之一。联合使用MEK抑制剂可以通过抑制IGF1R信号的交叉激活，逆转抗雌激素耐药。

　　MEK的临床应用

　　在乳腺癌的研究中，MEK抑制剂的应用主要集中在三阴性乳腺癌(TNBC)和激素受体阳性(HR+)乳腺癌中。

　　01、曲美替尼

　　一项II期研究探讨了MEK抑制剂曲美替尼单药治疗或与AKT抑制剂GSK2141795(uprosertib)联合使用在转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)患者中的疗效，特别是在已接受过化疗的mTNBC患者中的效果。

　　该研究分为两个部分进行。在第一部分，37例患者接受了曲美替尼单药治疗(每日剂量为2mg)。当患者病情进展时，进入第二部分，患者改为接受曲美替尼与uprosertib联合治疗(曲美替尼每日1.5mg，uprosertib每日50mg)。

　　第一部分的研究结果显示，在37例接受曲美替尼单药治疗的患者中，客观缓解率(ORR)为5.4%(2/37)，临床获益率(包括部分缓解[PR]和疾病稳定[SD]的比例)为21.6%(8/37)。其中，部分缓解患者的中位缓解持续时间为53.8周，而疾病稳定患者的中位缓解持续时间为8周。

　　在第二部分的19例患者中，ORR为15.8%(3/19)。部分缓解患者的中位缓解持续时间为15.4周，疾病稳定患者的中位缓解持续时间为7周。单药治疗和联合治疗的中位无进展生存期(PFS)分别为7.7周和7.8周，中位总生存期(OS)为34.1周。

　　尽管曲美替尼在mTNBC患者中并未显示出显著的疗效，但该研究为未来探讨MEK抑制剂与AKT抑制剂联合治疗在TNBC患者亚群中的潜在临床效益提供了重要参考。

　　02、Cobimetinib

　　Cobimetinib在乳腺癌治疗中展现出潜在的应用价值，特别是在联合治疗和克服耐药性方面。2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了一项Cobimetinib的II期COLET研究6，该研究评估了Cobimetinib联合化疗，是否联用阿替利珠单抗在局部晚期或转移性TNBC患者中的一线治疗效果和安全性。

　　研究结果显示，在PD-L1 IC+的患者中，Cobimetinib联合化疗和阿替利珠单抗的ORR达到39%，显著高于PD-L1阴性患者(ORR为20%)。

　　总体来看，这种组合治疗在TNBC患者中展示了一定的潜力，但仍需进一步研究以验证其疗效和安全性。通过对现有数据进行深入分析，并进行更多临床试验，Cobimetinib联合治疗方案有望为乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌患者带来新的治疗选择。

　　总结与未来展望

　　随着科学技术的不断进步，研究者们对MAPK信号网络的理解也日益深入。通过解析更多的信号传导机制和作用靶点，研究者们为药物研发提供了更加详细的理论基础和数据支持。作为MAPK通路的核心节点，MEK的抑制剂在精准肿瘤治疗中占据重要地位。随着对MEK靶点的深入研究，越来越多的研究正在探索其抑制剂在乳腺癌治疗中的应用潜力，期待实现更精准的治疗效果。