最近二十年，肺癌靶向治疗取得了重大进展，从最早的EGFR靶点开始，到ALK、KRAS、ROS1靶点等，靶向药物为肺癌患者带来了长期生存获益与更高的生活质量，已成为肺癌治疗中非常重要的一个手段。

　　然而，耐药的问题一直是靶向治疗面临的主要挑战之一，是悬在患者头顶的一片乌云。如何解决肺癌靶向治疗耐药问题？可能不少患友都没有一个清晰的思路与认知。特别是，随着治疗手段的不断增多，解决耐药性的策略也变得越来越复杂和多样化。肿瘤靶向治疗耐药后，到底应该怎么做？

　　今天我们就重点科普一下肺癌靶向治疗耐药后，后续的治疗策略应该如何制定。

　　首先，在患者耐药后，我们首先需要评估患者的临床情况。如果是局部进展，比如出现单个新病灶、原发灶增大等，这种情况可以继续使用原靶向药物，同时加上局部治疗，如手术、放疗等。然而，对于广泛进展的患者，我们需要进行更深入的检查。再活检是明确耐药原因的关键步骤。通过再活检，我们可以发现耐药的原因，从而制定针对性的治疗策略。

　　针对这个问题，我们总结了三个万能应对公式，

　　能帮助大家更直接的理解措施及方案：

　　分析耐药原因、找到继发突变针对性靶向治疗；

　　经治肺癌二线方案；

　　分析耐药原因、找到继发突变，针对性靶向治疗

　　对肺癌患者来说，一旦找到可靶向的驱动基因（AGA），靶向药物一定是较高效的治疗手段。因此，如果患者们面临靶向药物耐药的问题，我们首先建议的就是一定要在靶向治疗中，争取更多的靶向药物与治疗机会。

　　具体情况，具体分析，我们分不同的情况来做区分。

　　EGFR-TKI耐药

　　EGFR靶点是肺癌患者最常见的的驱动基因突变，做好EGFR靶向治疗，总生存期超过3年、4年的患者大有人在。但其同时耐药原因也非常复杂。按照机制，可分为EGFR通路依赖性耐药，EGFR非依赖性耐药、组织学类型转化、耐药机制不明。

　　EGFR通路依赖性耐药：

　　如T790M，这是常见的耐药机制，在一二代TKI耐药中发生率高达50%。对于出现T790M突变的患者，推荐使用第三代EGFR-TKI，如奥希替尼等。

　　旁路激活途径：

　　指的是其他通路或靶点的激活，如MET扩增或过表达、HER2扩增等，根据旁路激活的路径，我们可以选择其他靶向药物与原来的EGFR靶向药物进行联合使用，以增强疗效。

　　组织学类型转化：

　　发生概率不高，但也可能发生。如患者本来是腺癌，耐药后通过活检发现已转变为小细胞肺癌或鳞癌。此时，一般按照小细胞肺癌或鳞癌的治疗模式进行处理。

　　不明原因耐药：

　　此外，还有部分患者无法找到明确的耐药原因，这部分患者的比例并不低，约占40%左右。对于这部分患者，传统治疗模式通常采用化疗或化疗联合抗血管生成药物。而现阶段，新型治疗方案层出不穷，参见经治肺癌二线方案。

　　ALK-TKI耐药

　　ALK突变又被我们称为「钻石突变」。临床试验中，接受ALK靶向药物治疗的患者，其5年生存率最高可以达到70%[2]，而针对ALK抑制剂的耐药问题，越来越多的临床研究证实，现存的大部分ALK抑制剂不存在交叉耐药，更为患者们的长期生存打下了坚实基础。

　　当然，与EGFR抑制剂类似，ALK也会出现旁路激活，同理，可用ALK靶向药物联合对应的继发突变靶向药，进行进一步的治疗。

　　ROS1、KRAS、BRAF、RET等罕见突变TKI耐药

　　目前，针对ROS1、KRAS、BRAF、RET等罕见突变均有对应的靶向药物进行治疗，但针对以上罕见突变的耐药研究，临床上暂没有较大突破。针对这类罕见突变的耐药，我们可以考虑的后续治疗方案也可参照EGFR与ALK的应对策略，包括：进行后续基因测序，分析旁路激活继发突变，采取对应的靶向药物；开展经治肺癌的后线治疗，例如ADC药物、PD-1联合治疗等。

　　以上的治疗策略相对较为复杂，但还是那句话：面临靶向药物耐药，建议一定要明确后续的继发靶点，争取更多的靶向药物与治疗机会。因此，耐药后应该积极配合医生做基因检测等复查，针对性用药。

　　经治肺癌二线方案

　　如果是未找到，或无法再次检测找到靶向耐药原因，这个时候肺癌患者可以选择的方案则转变为：经治肺癌二线方案。很多时候，患者都会有个误区：肺癌的二线治疗方案就是化疗±抗血管治疗。

　　但事实是：

　　随着近年来癌症医学的飞速进步，比单纯化疗更有效，或者有些更安全的方法已经逐渐问世！ADC、双特异性抗体、免疫联合治疗方案等都在耐药人群中进行了相应的探索，有多项研究正在开展，有些方案已经获批用于耐药患者的治疗。

　　ADC药物

　　ADC类药物，就是近年来首当其冲的突破性药物，为肺癌的治疗带来了全新的希望。

　　ADC全称叫做抗体偶联药物，通过将细胞毒性载荷搭载到单克隆抗体之上，实现对癌细胞的精准杀伤。

　　目前在肺癌领域，已经有HER2、TROP2等靶点的ADC药物获批用于治疗耐药后的患者，还有更多靶点的ADC药物，以及ADC+免疫/靶向治疗等联合疗法正在研发之中。

　　PD-1+化疗+抗血管生成抑制剂

　　不少读者可能会有个疑惑，为什么我们在肺癌患者靶向药物耐药的应对策略中，不提明星药物PD-1抑制剂？事实上，PD-1抑制剂针对靶向药物耐药的患者，存在一个致命的问题：有效率不高！针对靶向耐药的肺癌患者，无论是哪种PD-1抑制剂，单药治疗的效果都很不理想。在临床探索中，目前只有PD-1+双药化疗+抗血管的四联方案才有一定疗效[3]。

　　双特异性抗体

　　双特异性抗体是一类同时靶向两个不同靶点的抗体类药物，一个药就能起到双药联用的效果。有些双特异性抗体通过靶向不同细胞上的靶点，还能起到一些特殊的作用，比如引导T细胞去杀伤肿瘤。

　　目前在靶向耐药肺癌患者中，可以应用的双特异性抗体主要有两类：

　　靶向EGFR和MET。MET的过度激活是EGFR耐药的一个重要原因，通过双特异性抗体同时抑制EGFR和MET就可以逆转肿瘤的耐药。

　　靶向PD-1和VEGF。VEGF是一个抗血管的靶点，与免疫治疗具有协同作用，再联合双药化疗就类似于上面提到的PD-1+双药化疗+抗血管的四联方案。

　　临床试验

　　在对于靶向药物耐药后没有明确靶点的情况下，面临病情进展，积极选择新药相关的临床试验，也是耐药后的重要治疗选择。目前国内三级医院参与的临床研究较多，可向主治医生进行相应咨询或在网站上查找相关信息。

　　靶向治疗耐药，并不意味着肺癌患者的「山穷水尽」。只要运用好合理的治疗手段，我们同样可以迎来治疗上的「柳暗花明」。同时，我们也提醒各位患者：服用靶向药期间，大家应该定期复查，一旦出现耐药迹象（比如症状加重、影像学检查提示），则应选择积极与医生沟通，科学合理用药。

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