摘要 : 最近，科学家发现，一种普遍存在于人类和许多其他动物中的特异性蛋白质，当其水平降低或者被阻断时，都能减缓两种不同癌症到小鼠肺部的转移。研究表明，当这种蛋白质变成失调时，它就为癌症扩散做好了准备，表明解决这一失调是抗击癌症转移的一种有用策略。相关研究结果发表在12月15日的《Cancer Research》杂志。

　　最近，科学家发现，一种普遍存在于人类和许多其他动物中的特异性蛋白质，当其水平降低或者被阻断时，都能减缓两种不同癌症到小鼠肺部的转移。研究表明，当这种蛋白质变成失调时，它就为癌症扩散做好了准备，表明解决这一失调是抗击癌症转移的一种有用策略。

　　相关研究结果发表在12月15日的《Cancer Research》杂志，本文通讯作者、布朗大学医学和生物科学学院院长Jack A. Elias指出：“我们认为，每个人都有几丁质酶3样蛋白1（CHI3L1），因为它在我们抵御感染的过程中起着重要的作用。但是本文表明，诱导这种分子似乎对于肿瘤转移的能力是非常重要的。”

　　其他的研究表明，具有高水平YKL-40蛋白的癌症患者，与具有低水平该蛋白的患者相比，预后显著更差。

　　在这项新的研究中，布朗大学和耶鲁大学的研究人员试图确定，这种蛋白仅仅是癌症转移的一个指标？还是在此过程中具有重要的作用？Elias实验室在其他疾病（包括特发性肺纤维化和哮喘）中认真研究了这种蛋白，并表明它也在每种疾病中发挥举足轻重的作用。

　　为了找到答案，他们将恶性黑色素瘤和乳腺癌细胞注入小鼠体内，并在减少CHI3L1积累或阻断它之后，评估了癌症转移的程度。他们大多是评估肺部的影响，但是当他们也研究皮肤时，他们发现，在那里所观察到的效果也反映在肺部。

　　蛋白质和通路

　　在研究CHI3L1的几年内，Elias的研究小组已经开发了几种修改蛋白质的方法。本文共同作者、布朗大学分子微生物学和免疫学教授Chun Geun Lee，制备了缺乏这个蛋白编码基因的小鼠。该研究小组还开发了抗CHI3L1的抗体，并发现了一种小分子药物，可抑制它的生产。该研究小组已经学会如何控制使CHI3L1超速或制动的蛋白质。

　　在一系列实验中，Elias、Lee和他们的研究小组系统地采用了所有方法，来研究小鼠将会发生什么，并确定调节该蛋白的途径或分子链事件。

　　首先他们证实，随着癌症的进展，小鼠体内的CHI3L1水平确实升高，就如在人体内那样。在肺部，它在靠近转移瘤或已经转移的肿瘤结节的细胞内特别普遍。

　　然后，他们比较了乳腺癌和恶性黑色素瘤在小鼠肺部的转移，这些小鼠一部分具备产生CHI3L1的遗传能力，一部分则不具备。没有该蛋白的这些小鼠，在同一段时间后比正常产生该蛋白的小鼠肿瘤转移的少得多。同样，用抗体敲除CHI3L1，可减少黑色素瘤向肺部的转移。

　　他们也在缺乏semaphorin 7a蛋白生产能力的小鼠中，进行了相同的实验，这种蛋白可促使CHI3L1开始行动。没有semaphorin 7a的小鼠表达更少的CHI3L1，在肺部具有更少的黑色素瘤转移。当研究人员用抗体阻断semaphorin 7a时，他们发现了相同的CHI3L1和转移抑制作用。

　　他们表明，Semaphorin 7a似乎通过与两个中间蛋白（beta-1 integrin和plexin C1）相互作用来调控CHI3L1。前者作为CHI3L1的一个油门，而plexin C1则更像是降低其生产的制动器。所以当他们中和β-1整合素时，他们看到了更少的CHI3L1和更少的转移。当他们中和或减少plexin C1时，他们看到了更多的CHI3L1和更多转移。

　　Elias说，激活CHI3L1通路似乎可使两种不同的癌症扩散，也许在两种不同的组织，这表明这一通路可能有更广泛的作用。他说：“这使我们相信，这可能是转移产生的一种基本途径。”

　　他表示，还有更多的研究需要确定，例如，确定CHI3L1如何可使癌症扩散？他说：“我们知道是什么分子参与了这一触发。我们不知道它们在哪里，它们中的哪一个是在肿瘤上，哪一些是在肿瘤周围的正常组织中。”

　　因为Elias实验室的重点是肺病学，研究人员希望熟悉其他器官的专家将在身体其他部位研究CHI3L1，以确定它是否也在这些部位起着同样的作用。

　　Elias和Lee说，如果进一步的研究证实，失调的CHI3L1是癌症扩散的一个基本促成者，那么开发一种药物或生物治疗来恢复适当的调节，值得我们尝试。研究小组希望能开发一种哮喘治疗方法，他们已经着手将小鼠中的CHI3L1抑制抗体，转化成一种可适合于人类的抗体。

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　　Elias说，长期目标是，在手术切除患者主要肿瘤之后，防止癌症的扩散。他说：“是否你用这种方式治疗患者，就能够阻止或真正延缓肿瘤的扩散、并使患者较长时间更好地生活吗？这就是为什么我们对‘将这些小鼠研究推及到人类中’感到兴奋的原因。”

　　原文标题：Role of Chitinase 3-like-1 and Semaphorin 7A in Pulmonary Melanoma Metastasis原文摘要：Abstract：The prototypic chitinase-like protein Chi3l1 is induced in cancers and portends a poor prognosis, but whether it contributes to cancer progression is unknown. To address this gap in knowledge we investigated the production of Chi3l1 in melanoma lung metastases. We found that Chi3l1 was induced during pulmonary melanoma metastasis and that this induction was regulated by the semaphorin Sema7a, interacting in stimulatory or inhibitory ways with its β1 integrin or Plexin C1 receptors, respectively. In mouse strains with genetic deletions of Chi3l1 or Sema7a, there was a significant reduction in pulmonary metastasis. Notably, antiserum raised against Chi3l1 or Sema7a phenocopied the reduction produced by genetic deletions. Melanoma lung metastasis was also decreased in the absence of IL-13Rα2, a recently identified receptor for Chi3l1, consistent with a key role for Chi3l1 in melanoma spread. We confirmed roles for Sema7a and Chi3l1 in pulmonary metastasis of EMT6 breast cancer cells. Taken together, our studies establish a novel pathway through which Sem7a and its receptors regulate Chi3l1, revealing a host axis involving IL-13Rα2 that plays a critical role in generating a pulmonary microenvironment that is critical to license metastasis.