美国一项关于奥希替尼耐药机制的回顾性研究，纳入了118名非小细胞肺癌患者，其中82名来自MD安德森癌症中心（2014年1月至2017年10月间接受过奥希替尼治疗，临床数据收集至2018年2月），36名来自莫菲特癌症中心（2011年1月至2017年12月间接受过奥希替尼治疗，临床数据收集至2018年1月）。

　　临床数据

　　118名患者的中位年龄63岁，72%女性，68%不吸烟，98%腺癌，晚期82%，66%的患者PS评分<2，26%脑转移，100%T790M突变；6名初治患者（其中4名为T790M胚系突变，2名为原发T790M体系突变），112名患者之前接受过EGFR-TKI治疗，其中92名为特罗凯，中位治疗失败时间为14个月；54名患者之前接受过化疗，16名患者之前接受过免疫治疗。

　　奥希替尼中位随访时间13个月，63%的患者仍存活，中位无进展生存期8.4个月，自奥希替尼起的中位总生存期25.2个月，自确诊起的中位总生存期71.9个月（6年）。

　　76名患者服用奥希替尼后疾病进展，其中47名患者耐药后继续使用奥希替尼，对寡转移病灶进行放疗21名（放疗病灶：8名肺部，8名骨，5名淋巴结，2名脑转移3名放疗1个以上器官），氩氦刀1名，联合贝伐单抗1名（稳定时间8个月），联合特罗凯1名，联合易瑞沙1名，联合Nivolumab1名，奥希替尼160mg每天一次1名，继续奥希替尼单药20名。这47名患者的第二段中位无进展生存期为12.6个月，其中21名局部放疗患者的中位无进展生存期为15.5个月，26名未放疗患者的中位无进展生存期为8.2个月。2名患者耐药后没有接受任何治疗。24名患者耐药后停用奥希替尼而接受了其它治疗，10名PD-1/PD-L1抑制剂，8名化疗，3名参加临床试验，2名使用靶向药，1名放疗。这24名患者的中位总生存期比47名耐药后继续使用奥希替尼的患者要短5.1个月。

　　耐药机制

　　42名进行了耐药基因检测，其中18名有奥希替尼用药前后的基因检测数据。组织样本使用二代测序，平台为Guardant360和FoundationOne，50基因组合。血液样本使用数字PCR，BiodesixGeneStrat。

　　除去2名T790M胚系突变患者，其余40名患者在奥希替尼耐药时，53%患者的T790M转阴，47%患者的T790M维持阳性。

　　见图1和图2，EGFRC797S/G是最常见的耐药突变（9/42，21%），其中C797S8名（有1名共存EGFRH870R突变），C797G1人，均与T790M突变共存，在T790M转阴患者中没有发现；其次是MET扩增（5/42，14%），T790M维持阳性患者中发现5名，T790M转阴患者中发现1名（该患者在奥希替尼前已存在MET扩增）。

　　CDK6和BRAF扩增常与MET扩增共存，很可能是因为它们都位于7号染色体上，基因扩增源自同一个基因组事件。

　　T790M维持阳性患者中其它耐药机制有EGFRL7972H（2名，其中1名共存EGFRV843I突变）。

　　T790M转阴患者中其它耐药机制有EGFRP596L突变，L718Q突变，G724S突变和V834L突变各1名，转小细胞肺癌1名（该患者在奥希替尼前存在RB1/TP53/PIK3CA基因突变），PIK3CA突变2名，KRASQ61R突变1名，RETNCOA4-RET融合1名，ERBB2扩增1名等。

　　肺癌肿瘤细胞株的体外实验结果显示，PIK3CAE545K基因突变对奥希替尼的活性有一定不利影响（IC50从25nM增加到67nM），BRAF，FGFR或PDGFR扩增对奥希替尼的活性没有影响。

　　上皮细胞-间充质转化（EMT）也是EGFR-TKI的耐药机制之一，表现为E-cadherin基因失活和Vimentin基因激活，AXL基因突变也与EMT有关。1名患者除了T790M/C797S耐药突变之外，还测出AXL突变，提示有EMT。

　　应激激素诱导的β-肾上腺素能信号通路激活也可能是EGFR-TKI的耐药机制之一，体外实验结果显示，奥希替尼联合β-受体阻滞剂可以复敏。

　　23名TP53突变患者的中位无进展生存期为9.3个月，19名TP53野生患者的中位无进展生存期为8.0个月，无显著性差异，显示TP53突变和奥希替尼疗效没有明显关联。

　　细胞周期蛋白依赖性激酶相关基因异常，比如CDK4/6，CCND1和CCNE1扩增，以及CNKN2A失活等，导致预后不良，这些患者（8人）的中位无进展生存期较短（4.4个月vs8.8个月）。

　　组织样本和血液样本的基因检测数据会出现矛盾，克隆性造血是原因之一，TP53和JAK2突变是常见的克隆性造血基因突变。另外有一个研究中，血液样本中有54%的体细胞突变来自造血细胞，与肿瘤无关。临床医生在解读基因检测报告时需要注意这一点。

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