一个多世纪以前，德国病理学家Otto Aichel吃惊地观察到癌细胞具有不同细胞类型（包括白细胞）的特征。这些数据让他提出癌细胞和白细胞之间的融合能够给肿瘤带来优势，使得它更容易在体内扩散。但是从那以后，人们很难找到癌细胞和免疫细胞融合在一起形成杂合体（hybrid，即下文中的hybrid cancer cell，也可译为杂合癌细胞）的证据。

　　如今，Aichel的这一理论得到了更多的支持。在一项新的研究中，来自美国俄勒冈健康与科学大学的研究人员在癌症小鼠模型中和在实体瘤患者的外周血中发现了这种杂合体的存在。相关研究结果发表在2018年9月12日的Science Advances期刊上，论文标题为“Cell fusion potentiates tumor heterogeneity and reveals circulating hybrid cells that correlate with stage and survival”。论文通信作者为俄勒冈健康与科学大学的Melissa Wong。

　　图片来自Science Advances, doi:10.1126/sciadv.aat7828。

　　相比于不存在这些循环杂合癌细胞（circulating hybrid cancer cell）的患者，在人类癌症患者中，它们的存在与更晚期的疾病和更差的存活相关。

　　Wong和她的同事们之前已证实将小鼠结肠癌细胞与巨噬细胞一起培养能够导致具有来自每个细胞类型的染色体的细胞杂合体产生。他们也提供线索表明这种融合过程也在体内发生。

　　在这项新的研究中，Wong团队首先测试将小鼠结肠癌细胞或黑色素瘤细胞与巨噬细胞在一起培养是否能够导致一群自发性融合在一起的杂合癌细胞产生。他们通过寻找来自在这些杂合癌细胞中同时存在的两种细胞类型的受体荧光标记、供体荧光标记和性染色体的存在，鉴定出它们的存在。他们还利用活细胞成像捕捉到这种融合过程，并且证实这些杂合癌细胞继续发生分裂。

　　与未发生融合的癌细胞相比，这些杂合癌细胞在体外具有更大的迁移和侵袭能力，并且当被注射到小鼠中时，与未融合的癌细胞相比，它们更容易发生转移。Wong团队还在接受黑色素瘤细胞注射的小鼠中观察到自发性融合在一起的杂合癌细胞。

　　为了理解杂合癌细胞是否也存在于人类癌症中，Wong和她的同事们利用了一种特定的癌症情形---在已接受来自男性供体的骨髓移植的女性癌症患者中出现的继发性实体肿瘤。这些继发性癌症允许这些研究人员能够从这种骨髓移植物中鉴定出潜在的含有Y染色体的杂合细胞。来自参与这项研究中的七名女性患者的肿瘤样品都含有具有Y染色体的实体肿瘤细胞，这指示着细胞融合的存在。

　　Wong团队决定看看他们是否能够在这些患者的血液样本中检测到这样的杂合细胞---在她们的继发性癌症被诊断后---并且发现在每种病例中，一群具有一种实体肿瘤细胞表面标志物和一种血细胞标志物（CD45）的细胞存在于血液样本中。这些循环杂合细胞从未在之前的任何研究中鉴定出。

　　虽然循环肿瘤细胞（circulating tumor cell, CTC）在大多数癌症患者的血液中通常很少见，但是Wong团队发现循环杂合细胞要比未发生融合的CTC更加丰富。他们随后继续证实这些类型的杂合细胞也存在于一些胰腺癌患者中，并且在这些胰腺癌患者的血液中，它们也比未发生融合的CTC更加丰富。

　　这些循环杂合细胞的存在似乎是预后的，与癌症的更晚期阶段和更差的存活相关。相比之下，CTC无助于预测癌症患者的病情。

　　Wong说，“我们发现这些循环杂合肿瘤细胞要比标准的未发生融合的CTC在数量上多了一个数量级，而且与侵袭性疾病和患者预后相关。这类新的循环杂合肿瘤细胞之前被人们忽视掉了。”

　　不过，这些杂合细胞在患者中是很难检测到的。这些研究人员当前依赖于接受骨髓移植的患者来做到这一点，但是他们还需要一种新的技术来测试一种假设，即细胞融合是一种肿瘤转移机制。

　　Wong团队如今正在其他的肿瘤类型中寻找这些杂合癌细胞，并且正在努力梳理出这种细胞融合机制和鉴定出阻断这种融合事件的方法。

　　参考资料：

　　Cancer Cells Fuse with Immune Cells in Human Patients

　　Charles E. Gast1,*, Alain D. Silk1,*, Luai Zarour et al. Cell fusion potentiates tumor heterogeneity and reveals circulating hybrid cells that correlate with stage and survival. Science Advances, 12 Sep 2018, 4(9):eaat7828, doi:10.1126/sciadv.aat7828.

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