《 Journal of Clinical Oncology》杂志近期发布了一系列临床病例，旨在帮助读者更好地将关键研究的结果应用于临床实践中去。脑转移瘤(BM)是转移性癌症患者中一种常见的并发症，需要同时治疗颅内外疾病，此外，病人的症状也必须如此处理，治疗特别具有挑战性。本期分享了一例临床常见的复发性肺癌伴多发CNS转移病例，可选择的治疗方案有多种，该如何选择呢?

　　病例简介

　　67岁女性，17个月前被诊断出患有IIIB期非小细胞肺癌(NSCLC;腺癌)，无靶向突变，接受了化疗和胸部放疗。随后出现了步态共济失调，恶心，晨吐和头痛。

　　脑磁共振成像(MRI)扫描显示左侧小脑3.2cm转移性病变，伴有周围血管源性水肿和肿块效应，以及另外3处大脑皮质转移灶，每个最大直径<1.2 cm，无肿块效应(图1A)。

　　PET扫描显示没有新的转移性病灶，也没有明显的胸内进展。患者接受了开颅手术，对小脑转移性病变进行了分段切除术，证实是复发性肺癌(图1B)。

　　患者轻度高血压和II型糖尿病病史，吸烟史32年，并于3年前戒烟。术后，患者中枢神经症状得到解决，体格和神经系统检查未见明显异常，东部合作肿瘤学小组(ECOG)表现状态(PS)为0，简易精神状态检查(MMSE)评分为29分。

　　术后3周的MRI扫描证实右额叶1cm，右侧顶叶1.2cm，左侧颞叶1.2cm增强病灶，增强极小，无肿块效应或水肿证据。此外，还有一个不明确的残存肿瘤床，估计最大直径约为3.7厘米(图1C)。患者不再接受任何类固醇治疗，也未接受任何抗惊厥药。由于残留的三个脑转移病变，以及考虑到手术失败的高风险，患者被转诊进行放射治疗。

　　图1

　　病例解析

　　该患者代表了一种并不罕见的临床情况：复发性肺癌伴多发CNS转移，有多种局部治疗方案选择，包括手术切除，立体定向放射外科(SRS)和全脑放射治疗(WBRT)，以及对存在靶向突变的患者，全身系统治疗成为一个更重要的治疗方法，此外，免疫检查点抑制剂也显示了很有希望的颅内疗效。这些治疗方法具有不同的风险-获益，并且在临床实践中的应用正在急剧变化。那么对于像上述病例这样的患者，关键问题是，下一步该推荐哪种治疗方案?

　　对于患有脑转移的患者，临床决策应考虑以下问题：

　　a.手术扮演什么样的角色，

　　b.脑放射治疗的作用是什么?

　　c.SRS比WBRT更有优势吗?

　　d.放疗的最佳时机是什么，是否可以推迟到进展后?

　　e.局部放疗应该分次吗?

　　f.SRS应该用于术前还是术后?

　　g.如何将放射治疗方案与全身治疗方案相结合?

　　对脑转移瘤的放疗还存在许多争议，如全脑放疗还是局部放疗，病灶全切后是否需要行放疗以及放射剂量等。一部分回顾性研究证实，手术加术后放疗并不能减少复发和延长生存时间，另一部分研究则得出相反的结论。目前多数学者认为，虽然外科手术在脑转移瘤的治疗中占有重要地位, 由于大部分脑转移瘤是多发的，手术切除每一个转移灶甚至尚未发现的病灶无疑是不可能的，术后仍要放疗，因此放疗适应于多数病人，是仅次于外科治疗的另一种常用手段。

　　Patchell等人比较了WBRT后的手术切除与WBRT单独使用的疗效，证实了患有单发转移性病变的患者增加切除术的生存优势(中位生存期，40 v 15周; P <.01)。随后的试验证明，这种生存优势仅限于具有良好特征的亚组患者，包括良好的PS和有限的疾病负担。在患有>1个转移性病变的患者中，对于有疝或死亡风险的病变，为了快速缓解肿瘤相关水肿，或者需要组织进行诊断，可考虑切除。

　　与单纯手术相比，全脑放疗联合手术切除的作用，已经通过一项随机临床试验和回顾性队列研究，做过调查。Patchell等人在第二次试验中，治疗被逆转：对所有患有单个病变的患者进行切除，实验组另外接受术后WBRT。 WBRT可显著降低肿瘤复发率(18%vs 70%; P <.001)以及神经源性死亡率(14%对44%; P = .003)，使得这种方案成为标准治疗方法，即使没有证明总生存获益。

　　SRS是一种新兴的脑转移瘤的治疗方法，在所有类型的原发癌症中都有效，尤其对原发性癌症得到控制，没有颅外转移，良好的一般表现(KPS90或100分)的患者，是理想的符合放射外科适应证的患者，而更适宜行放射外科治疗。

　　北美中心癌症治疗协作组N107C试验比较了SRS和WBRT用于术后脑转移瘤患者的疗效。结果显示，SRS组(中位数，3.7个月; 95%CI，3.45至5.06个月)患者认知无恶化生存时间长于WBRT组患者(中位数，3.0个月; 95%CI，2.86至3.25个月)(HR=0.47; 95%CI，0.35~0.63; P <.001)，接受SRS的患者6个月认知功能下降的频率低于接受WBRT的患者(52%vs 85%; P <。 001)。两组之间的中位总生存期没有差异。然而，与WBRT组相比，SRS组6个月肿瘤局部控制率较差(P <.001)，颅内肿瘤进展时间显着缩短(HR=2.45; 95%CI，1.62至3.72; P <.001)，这是令人担忧的结果。总体而言，SRS在降低患者认知减退速率方面疗效较好，而WBRT对患者脑转移肿瘤的局部控制效果较好。

　　表1.全脑放射治疗(WBRT)与立体定向放射外科(SRS)或外科手术相结合的试验结果

　　SRS后脑复发风险增加以及WBRT后认知能力下降的双重问题驱动着研究人员继续探索放射治疗的最佳时机。Kayama等人的试验(JCOG0504)研究了放射治疗的使用是否应延迟至CNS复发或进展。作者对患有多达四个转移性脑病变的患者进行了随机试验;至少一个病灶必须>3cm并手术切除。手术后，患者被随机分配到前期WBRT或术后挽救性SRS。

　　从2006年1月至2014年5月，分别有137例患者接受全脑放疗，134例患者接受补救性SRS治疗，组成单臂研究组。两个单臂治疗研究组的的中位数总生存率均为15.6个月(危险比为1.05; 90% CI, 0.83 t- 1.33; 非劣效性单尾P值(one-sided P for noninferiority) = .027)。中位数颅内无进展期，全脑放疗组(10.4个月)高于补救性SRS治疗组(4个月)。在治疗后12个月，两组患者使用简易精神状态检查(Mini-Mental Status Examination)表现评分均未下降。但是，治疗后91天，16.4%接受WBRT治疗的患者出现2至4级的认知功能障碍。而SRS组中只有7.7%的人出现类似情况(P = .048)。挽救性SRS的疗效并不比WBRT差，可以作为1-4个脑转移瘤的标准的治疗方法。

　　实际上患有其他颅内病变的已切除病灶的患者通常在进入研究之前用SRS治疗。SRS仅在60%无残留肿瘤床或其他实质转移的患者中推迟。由于进入延期计划的患者中有40%实际上接受了前期SRS，这说明该研究设计有问题。到最终随访时，只有18%的接受SRS的患者保持无进展或在治疗，这意味着失访率过高。作者指出，接受SRS治疗的134名患者中有116名停止治疗，88名(65%)因无效退出(附随报告中的图1)。在这88例患者中，29例发生≥9个病灶(包括复发性病变)或出现了软脑膜转移，23例SRS治疗出现病变恶化或在治疗初始消失后在同一部位复发，20例复发病灶最大直径> 3厘米且肿瘤总体积> 10 mL，8例一般状况恶化，8例在脑干等区域出现肿瘤生长或复发。

　　在挽救治疗方面，接受SRS的患者中只有大约三分之一(35%)未接受进一步治疗，这意味着回避放射治疗(无论是全脑还是局部)不是一种成功的策略，只有8名患者(6%)在12个月或更长时间内不需要任何形式的放疗。根据这一结果，我们认为Kayama等人回答了一个关键性的问题：肺癌患者发生脑转移回避放疗是不可行的，延迟SRS不太可能为绝大多数患者进行充分治疗。

　　Mahajan等在一项相关研究中也提到了这个问题，132名完全切除多达3个脑转移瘤的患者被随机分配到切除术后辅助SRS或观察对照。主要终点是手术腔内局部复发的时间。观察组12个月无局部复发率为43%(95%CI，31%~59%)，SRS组为72%(95%CI，60%~87%)(HR，0.46; 95%CI，0.24至0.88; P = .015)。这表明手术腔放疗是标准治疗方案，相比观察组可改善局控率，并且SRS可作为WBRT安全有效的术后替代治疗方案。

　　那么我们应该在这次试验中对补救性SRS的成功做些什么呢?在随机分配到SRS的患者中，大约六分之一需要超过一个疗程的SRS，超过三分之一需要WBRT，这意味着在大部分患者中，挽救性SRS疗效不如预期，考虑到在最终设置中局部控制率> 90%。两组之间的中位总生存期没有差异(15.6 v 15.6个月)，尽管总生存率主要受全身性疾病控制。

　　相对于WBRT，SRS的颅内无进展生存率显著更差(4.0 v 10.4个月; HR，1.91)。有趣的是，尽管颅内进展率和时间差异很大，Mahajan等报道了两组颅内进展死亡率相当。试验定义的次要终点包括认知功能，通过MMSE评分和PS的恶化来衡量。在6个月和12个月时，WBRT和SRS在这些终点经历了类似的稳定率(6个月稳定MMSE评分率为56.2%对53.7%和12个月率为45.3%对比WBRT v SRS为42.5%)分别在6个月和12个月时报道了SRS和WBRT之间在PS方面的相似稳定性)。这些发现很有趣，并且表明当使用广泛的功能评估工具时，接受SRS的患者似乎没有比接受WBRT的患者表现更好。

　　那么我们从这个和其他最近的试验中能学到什么?对于脑转移患者而言，积极的局部治疗很少能延长总体生存期，这可能不是最相关的终点，因为预期寿命通常由全身性疾病负担决定。切除对于许多适应证是必要的。切除术后不进行放疗会导致绝大多数患者出现快速颅内衰竭或复发，这是大多数患者辅助放疗的合理证据。使用SRS代替WBRT导致认知评分下降的风险较低，但颅内复发相应增加，并且需要额外的抢救。 Kayama等人的研究表明，如果使用更广泛的工具来测量认知功能，例如MMSE和PS，则SRS和WBRT的表现相似。切除后推迟SRS直至CNS进展时间不会影响总体生存率，但绝大多数患者需要相当快速和频繁的挽救性放疗。由于大脑中的单个病变并不常见，因此该策略不太可能广泛适用。

　　SRS联合靶向治疗以及免疫检查点抑制剂治疗脑转移瘤是正在探索的新进展。脑转移瘤患者仍然代表着一个高临床需求人群，由于将脑转移瘤患者排除在临床试验之外所造成系统性的原因，治疗方法的新进展长期受到限制。然而，最近的III期试验，以及一些特别针对脑转移瘤的II期试验，已经获得了具体的脑转移瘤治疗结果参数可以证明系统治疗在脑转移瘤患者中的应用前景广阔。针对ALK的靶向治疗在CNS中已有详细记录。免疫检查点抑制剂在治疗中枢神经系统疾病中的作用也正在探索。与此同时，晚期NSCLC存活率的显著提高也表明长期控制中枢神经系统疾病的重要性。

　　该病例的患者接受了单独使用伽马刀SRS，鉴于小脑术后腔> 3cm，我们参考Minniti等人，残留的三个脑转移病变剂量为9Gy/次，共三次 (图1C)。在相同的时间段内以相同剂量治疗三个未切除的病变，3个月的随访影像显示没有残留颅内疾病(图1D)。

　　文章来源网络，如有侵权，请联系删除。