到香港“血拼”（shopping）的人，一半在买包，一半在买药。

　　治百病的包哪都能买，只是价钱不一样；能救命的药，却不是哪都能买到，即便不差钱。

　　由于香港的新药上市比较快，很多国外批准的新药，在国内还买不到，但在香港却可以。

　　去年，就发生了内地群众到香港打HPV疫苗，结果把疫苗打光的事件。

　　如今，到香港买药的人，又多了一个理由：尼拉帕利！

　　2018年10月22日，再鼎医药宣布，尼拉帕利（Niraparib）在香港获批，用于卵巢癌治疗，适用于含铂化疗后出现缓解的患者，作为防止病情恶化的维持治疗。

　　这是香港获批的唯一一个不需要进行BRCA或其他生物标志物检测，用于复发性卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂，该产品有望于2018年第四季度在香港正式上市。

　　2、要科普PARP抑制剂，还得先请出好莱坞影星安吉丽娜·茱莉。她因为携带一个BRCA基因突变，此生之中有高达80%的可能性会得乳腺癌。这可不是杞人忧天，她的家族里就有乳腺癌的病史！经过认真考虑，安吉丽娜决定进行双侧乳房切除手术，来预防乳腺癌。

　　当然，安吉丽娜也不傻，她知道这手术不会影响她的事业线。虽然叫乳房切除，但主要切除的是乳腺，保留了乳头、乳晕、皮肤、胸壁肌肉，以便在术后进行乳房再造。

　　当然，安吉丽娜也不傻，她知道这手术不会影响她的事业线。虽然叫乳房切除，但主要切除的是乳腺，保留了乳头、乳晕、皮肤、胸壁肌肉，以便在术后进行乳房再造。

　　总之，这里的看点就是BRCA，如果这基因发生突变，就很糟糕！

　　BRCA基因突变致癌的风险，跟BRCA的功能有关。正常的BRCA编码出来的蛋白，干的是基因修复的功能，如果细胞内基因发生了错误，BRCA蛋白就会出手进行修复，避免因为细胞内因为累积太多的基因错误而癌变。而对于基因突变后产生的蛋白来说，基因修复的功能减弱了，细胞癌变的风险自然增大。

　　但是，上天关上一道门，也会给你打开一扇窗！因为有BRCA突变，这些患者反而获得了更好的治疗机会。

　　上天派来的就是PARP抑制剂。

　　从名字上看出来，PARP抑制剂是靶向PARP的药物，而PAPR的全名是聚ADP-核糖聚合酶。其实它叫什么不重要，没有多少人能记住这个名字，但是大家需要知道它是干什么的：PARP正常的功能也是基因修复，就像是一个修理工。如果是为吃瓜群众修理一下坏掉的手机，那是正能量，但是这个PARP也会给癌细胞进行修理，这就不厚道了。所以，科学家研究出来的PARP抑制剂，就是想让癌细胞的修理工干不了活，让癌细胞死光光。

　　不巧的是，这个PARP就是个劳模，想要让他不好好工作还真不太容易，虽然PARP抑制剂会打击一下它的工作效率，但癌细胞还是不容易死。怎么办呢？科学家发现，当癌细胞有BRCA突变，也就是其他修理工罢工的时候，PARP抑制剂的抗癌效果最好。

　　因为这个原因，最开始PARP抑制药物用来治疗晚期卵巢癌的时候，患者在常规化疗后病情发生恶化，都需要先做基因检查，只有携带BRCA突变的人，才能用PARP抑制剂。

　　3、尼拉帕利不是第一个PARP抑制剂药物，但却是第一个不管有没有BRCA突变都能用的药，适用于已经接受过常规化疗并出现缓解的患者，属于维持治疗。

　　证明尼拉帕利治疗效果的，是一个III期临床试验ENGOT-OV16/NOVA。这是一项双盲、安慰剂对照研究，共入组553位高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，这些患者都是对含铂化疗敏感的，也就是在含铂化疗后完全或部分缓解，且缓解时间超过6个月。等这些患者病情复发后，又再进行新一轮含铂化疗，随后进行尼拉帕利二线维持治疗，或者分入对照组作为参照。这个研究发现，不管患者是否有与生俱来的BRCA突变，尼拉帕利治疗都能显著延长无进展生存（PFS）。

　　当然，有没有BRCA突变，治疗效果是不一样的，带BRCA突变的患者，经过尼拉帕利治疗后，中位数无进展生存期从5.5个月提高到了21.0个月，疾病进展或死亡风险降低了73%；而没有突变的患者，中位数无进展生存期也能从3.9个月提高到了9.3个月，疾病进展或死亡风险可以降低55%。

　　图：在对铂敏感复发卵巢癌的二线维持治疗中，Niraparib对各亚组患者都能有效延长PFS，其中对gBRCA突变的患者最为明显，PFS延长了4倍！

　　总体上来说，有突变的患者治疗效果更好，但是没有突变的效果也不错。一句话，有没有BRCA突变，那都不是问题，只要患者对化疗敏感，在化疗后病情缓解，就可以使用尼拉帕利来作为维持治疗，预防病情复发。需要补充说明一下，铂类化疗是卵巢癌的常规治疗，很多患者对此效果都不错，只是容易复发。然而，只有大约25%的患者有BRCA突变，如果只是带突变的人才能用这个药，那很多患者都会很失望。

　　所以这个尼拉帕利也是一个劳模，是抑制剂里的劳模！上天让它去开个窗子，他觉得窗子不够大，自己吭呲吭呲又再开大了一点，顺便把没有BRCA突变的困难群众的问题也解决了。

　　要干掉PARP这个劳模修理工，还得派一个劳模抑制剂。

　　尼拉帕利还有一个优点：每天只需口服一次，而其他PARP抑制剂都需要多次服药。尼拉帕利虽然不是第一款PARP抑制剂，但它在批准用于维持治疗后，很快就成为美国卵巢癌患者用得最多的[1]。

　　4、尼拉帕利是通用药名，它正式的药名是Zejula?，现在在香港批准，以后将要使用的中文名是“则乐?”。Zejula?在美国上市成功，是TESARO公司的功劳，根据TESARO与中国再鼎医药的战略合作协议，再鼎拥有尼拉帕利在中国的独家研发和销售权，所以再鼎要负责则乐?在香港的获批和上市，也为将来进入中国内地市场做准备。

　　再鼎医药是一家总部位于上海的创新型生物制药公司，已经在美国纳斯达克挂牌上市，发展目标是研发、生产并销售自主研发及合作伙伴的产品。如今则乐?在香港获得批准，标志着再鼎医药正式进入了商业化阶段。

　　最后再简单总结一下尼拉帕利的几个特点：

　　1.美国临床治疗卵巢癌最常用的PARP抑制剂

　　有一个针对美国卵巢癌治疗实际真实世界的统计数据，表明尼拉帕利在上市后一年之内，迅速占据了62%的PARP抑制剂药物市场。

　　2.药代动力学特别好！

　　尼拉帕利体内半衰期长达36小时，药物的吸收利用度也很好，所以每天只需要口服一次，尼拉帕利就能在人体内达到稳定的有效活性浓度。

　　3.受食物、药物的影响非常少

　　大家可能听说过“葡萄柚是靶向药的杀手”这样的说法，这是因为很多药物在体内代谢，都是通过细胞色素P450系列的酶，尤其是其中的CYP3A，而葡萄柚也会影响这个酶的活性，自然就会对很多药物的体内活性造成影响。尼拉帕利代谢是通过羧酸酯酶（carboxylesterases），跟通常的这些代谢酶完全不在一个频道，跟葡萄柚毫无违和感！当然，葡萄柚对很多患者都不是事，因为他们连葡萄柚都没听说过，更别说吃了，但是他们可能会吃其他很多药，常见的一个例子是利福平，因为会诱导增加CYP3A活性，别的药物可能就会很快降解，而尼拉帕利仍然是一分钱一分货。此外，正常饮食也不会影响尼拉帕利，患者根本不用纠结服药时间的问题，所以服药的依从性也特别好。不得不感叹一下：劳模就是劳模！

　　4.对于未知是否有BRCA突变的患者，尼拉帕利临床有效的证据最强！

　　尼拉帕利是第一个被批准用于卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂，因为它的药效最先获得了III期临床试验结果的支持。虽然II临床试验也可以用来证明疗效，但是III期和II期的含金量不是一个等级，III期在试验设计、入组测试的病人数量都有更高的标准。所以，无论患者BRCA状态如何，有无突变，应该首选有III期临床证据的尼拉帕利，作为二线维持治疗。

　　劳模这么好用，很显然再鼎不会让则乐?停留在香港。在中国内地，有关的临床试验正在进行，除了力促在中国内地获得卵巢癌适应症的批准，再鼎也在投入研究，希望把这个劳模打造成可以治疗多种实体肿瘤的抗癌新药。

　　尼拉帕利已经来到香港，中国内地还会太远吗？

　　参考文献：

　　1.Randall,L.M.,etal.,ARetrospectiveAnalysisofReal-WorldTumorBRCA(tBRCA)TestingTrendsinOvarianCancer(OC)BeforeandAfterPARPInhibitorApprovals.IGCS,2018.

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