EGFR为非小细胞肺癌（NSCLC）的常见突变，目前临床常用的TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）有一代的吉非替尼、埃克替尼及厄洛替尼，二代的阿法替尼，和三代的奥希替尼。EGFR-TKIs的研发与时并进，近期陆续有新药以漂亮的临床数据火热登场。今天小编就给大家分享最近处于临床试验阶段的EGFR-TKIs新药及其研究结果。

　　三代TKI纳扎替尼：控制率高达93%，入脑好

　　Nazartinib（纳扎替尼，EGF816）是第三代EGFR-TKI，该药的II期临床试验部分结果在2018年ESMO大会上公布。

　　试验共纳入45例EGFR 21-L858R（+）或/和19del（+）的晚期初治NSCLC患者，接受口服纳扎替尼（150mg，qd）。亚洲患者占了62%。试验的ORR（客观有效率）为64%（29例），其中1例达到PR（完全缓解），DCR（疾病控制率）为93%。6个月DoR（反应持续时间）率为91%，6个月PFS（无进展生存）率为83%，6个月OS（总生存）率为95%。PFS、DoR及OS未达到。

　　脑转移疗效不俗：

　　入组时共有17例脑转移患者，其中9例（53％）患者有脑转移消退。基线无脑转移的27例患者中，仅有1例在治疗过程出现新的脑转移。

　　安全性：

　　常见不良反应（AE）是包括腹泻（38%）、斑丘疹（31%）、口腔炎（24%）、咳嗽（22%）、食欲下降（22%）、瘙痒（20%）和发热（20%）。（38％），斑丘疹（31％），口腔炎（24％），咳嗽（22％），食欲下降（22％），瘙痒（20％）和发热（20％）。最常发生（超过5%）的≥3级AE是斑丘疹（发生率为9%）。9例患者出现PD（疾病进展）而停药，1例因斑丘疹而停药，1例患者出现死亡。

　　总体来说，纳扎替尼一线治疗EGFR（+）的疗效可观，具有良好的入脑效果，且安全性可控。但试验数据未收集完，需要进一步的观察以确定其临床疗效，看看是否可与奥希替尼相媲美。

　　三代药Lazertinib入脑效果强

　　Lazertinib是韩国柳韩洋行的不可逆的第三代EGFR-TKI，具有强大的血脑屏障穿透能力。在EGFR L858R+T790M突变的小鼠实验中，使用Lazertinib（qd），在皮下和颅内病变中均有明显的剂量依赖性肿瘤消退，且在抑制肿瘤生长及OS方面都比相同剂量的奥希替尼效果更好。

　　I/II期临床试验共纳入105例经过EGFR-TKI治疗过的EGFR（+）晚期NSCLC患者。剂量递增组共33例患者，Lazertinib给药剂量为20-240mg，qd；剂量扩增组共72例，给药剂量为40-240mg，qd，21天为一周期。在91例可评估的患者中，ORR达到64%。其中T790M阳性的有76例，ORR为67%；T790M阴性（15例）的ORR为47%，明显较低。9例脑转移患者的颅内ORR为56%。

　　安全性：

　　最常见的AEs为皮肤瘙痒（12％）、食欲下降（11％），皮疹（11％）和便秘（10％）。3级以上不良反应比例为5%。药物暴露量与剂量正相关。没有观察到剂量限制性毒性。

　　TAK-788对20外显子插入疗效佳，DCR达94%

　　TAK-788是武田制药研发的不可逆EGFR-TKI（AP32788），可以抑制EGFR及HER2 20外显子插入突变，I/II期临床试验在进行中。试验纳入57例晚期NSCLC患者（经二线以上治疗占79%，20外显子突变有39名，HER2 20外显子插入突变13例，其余EGFR类型7例）。

　　TAK-788在80mg-160mg剂量范围内时，在18例EGFR 20外显子插入突变患者中有1例达到CR，6达到PR（3例待确认），6例SD，ORR为39%，DCR为94%，4名已确认有效的患者中位DoR超过222天，其中3名仍在临床组中。只有1例HER2 20外显子插入突变患者达到PR，而且有待确认。

　　安全性：

　　最大耐受剂量（MTD）及二期试验剂量为160mg，qd。常见≥3级AEs包括腹泻（6%）、恶心（6%）、呕吐（6%）、斑状丘疹（3%）、乏力（3%）、高血压（3%）和腹痛（3%）。

　　共4例患者出现剂量限制性毒性，其中80mg1例（3级肺炎），120mg1例（5级肺炎，死亡），160mg1例（3级口腔炎），180mg1例（3级腹泻）。

　　波奇替尼针对EGFR或HER2 20ins突变效果佳

　　2018年WCLC大会上，波奇替尼（poziotinib）的报道为EGFR和HER2的20ins突变患者带来了希望。细胞实验发现了波奇替尼与其他TKIs相比，其对EGFR及HER2的20ins变异细胞的杀伤所需的药物浓度，标准IC50浓度最低，表现出强势的抑癌效应。

　　在前期研究发现其对20ins突变的抑制效果后，波奇替尼II期开放性试验在美国安德森癌症中心（MDACC）进行。试验队列分为两组（EGFR-20ins+及HER2-20ins+），纳入治疗线数≥1的56例NSCLC患者（排除T790M+）。对于EGFR-20ins+的患者，波奇替尼ORR达55%，中位PFS达到5.5m。

　　波奇替尼在HER2-20ins+的NSCLC患者ORR也达到50%，PFS达5.1m。

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