2018年10月21日，国家药物临床试验机构主任、南京中医药大学附属八一医院秦叔逵教授团队在ESMO欧洲临床肿瘤学会年会上完成了关于中国自主研发PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗针对晚期肝癌患者展显出良好的临床效果和药物安全性的口头报告，也代表着全球权威医学界对我国自主研发PD-1单抗的高度认可。

　　从2014年我国自主研发的抗癌药阿帕替尼上市，每个月有时甚至每周，恒瑞医药都会创新药物的研发进展发布，这让恒瑞逐渐成为了药物研发企业中的标杆。恒瑞是如何实现这些转变？这样转变的背后有什么支撑呢？江苏恒瑞医药股份有限公司副总经理、首席医学官邹建军告诉新浪医药，“恒瑞自身一个非常大的优势，就是保证早期开发越来越新，同时临床团队能够坚决、高质量地执行设计。我们的创新不只局限于国内，而是会更多地推进全球多中心的临床开发项目。恒瑞的目标不仅是实现企业的全球化，还希望让中国的医学专家能够成为引导全球开发项目的主要负责人，帮助他们成为国际舞台上的讲者。”

　　针对我国肝癌患者的研究：疗效比肩O药和K药

　　根据国家癌症中心发布的《2018年全国癌症最新报告》显示，2014年全国恶性肿瘤新发病例380.4万例，其中男性211.4万例，女性169.0万例。发病首位的是肺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肝癌和乳腺癌。原发性肝癌为我国第四高发常见肿瘤，在肿瘤相关死亡率中排第三位。

　　不同于欧美发达国家丙肝感染的发病原因，我国的肝癌患者90%有乙肝病史，其中多数属于不可手术切除或局部治疗的中晚期肝癌患者，5年生存率仅为12.5%。目前以索拉非尼和（或）奥沙利铂为主的一线标准治疗对于这类患者很难实现长期生存。一线治疗失败后，缺乏高效安全和广泛应用的二线标准治疗药物。

　　目前的临床数据表明，PD-1单抗如Opdivo（“O药”）和Keytruda（“K药”）在肝癌治疗上显示出了长期生存获益的特点，且安全性良好，已成为抗肿瘤领域最前沿的治疗手段之一。

　　2016年，恒瑞医药采用其自主研发的PD-1单抗卡瑞利珠单抗（camrelizumab，SHR-1210）作为二线治疗，对既往以索拉非尼和（或）奥沙利铂为主治疗失败或不耐受的220例晚期肝癌患者，进行了为期两年的II期临床研究。数据显示，卡瑞利珠单抗的客观缓解率（ORR）达13.8%，6个月总生存率为74.7%，而“O药”和“K药”的ORR分别为14.3%和16.3%，“K药”6个月总生存率为77.9%，“O药”未做该数据统计。安全性方面，没有患者因不良反应退出试验。

　　邹建军介绍，“目前恒瑞PD-1单抗开展的肝癌研究与O药和K药研究的人群并不完全一样。中国肝癌患者以乙肝病毒感染引起为主的‘特殊国情’，此次口头报告研究入组患者84.9%为乙肝病毒感染者。与O药、K药研究中的患者相比，一般状况更差、病期更晚、肿瘤负荷也更大，但是获得的有效率是非常接近的，所以结果是非常令人鼓舞的。”

　　卡瑞利珠单抗：有望很快在国内上市

　　鉴于卡瑞利珠单抗目前公布的良好临床效果数据，恒瑞医药已经与国家药品审批中心（CDE）进行了沟通。期待有进一步的结果可以和大家分享。恒瑞医药希望基于肝癌这一中国高发癌种获得药品优先审评资格。

　　用于肝癌的疗效数据使得卡瑞利珠单抗在今年国际舞台大放异彩，但并不是该药进度最快的一个适应症。今年4月，恒瑞卡瑞利珠单抗治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/rcHL）的上市申请（CXSS1800009）已经获得CDE承办受理，并拟被纳入第28批优先审评。

　　霍奇金淋巴瘤也是PD-1单抗最早在国外获得批准的适应证，这一类疾病的特征导致其对免疫治疗有效率非常高，因此除恒瑞医药外，信达生物、百济神洲同类产品也在进行该适应症研究。邹建军介绍，“卡瑞利珠单抗在霍奇金淋巴瘤患者中的有效率超过了80%，而且是三线及以上治疗，即既往接受过多线治疗、已经没有可用的药物治疗的患者，现阶段的有效率达到80%以上，这也是其纳入优先审评的原因。目前该药物的这一适应证已经进入国家药监局NDA审评的后期，有望很快在国内上市。”

　　至于上市后的价格，也是很多人关心的话题。O药和K药在中国上市，都给出了全球最大的降价幅度和优惠政策，恒瑞艾阳（培门冬酶注射液）在纳入国家医保目录时，也给出了降价近40%的“妥协”，卡瑞利珠单抗的定价也不禁引人猜想。

　　卡瑞利珠单抗是我国自主研发的1.1类创新药，恒瑞会综合考虑中国患者的承受能力，早期研发投入，以及市场的评估，给出一个符合国情的合理的价格。邹建军透露，“卡瑞利珠单抗的定价一定是合理的，也会体现一定的本土优势。”

　　国内已上市PD-1产品及价格

　　PD-1市场竞争：真正的暴风雨远未到来

　　“O药和K药之所以在中国的定价全球最低，正是因为有像恒瑞、信达、君实、百济等这样一批国内的企业正在研发同类产品。”邹建军指出。

　　PD-1单抗市场已经成为关注创新药企业的“必争之地”。全球共有5款PD-1/PD-L1单抗上市，总销售额超过80亿美元。其中O药和K药由于上市较早获批适应症多，销售额上占据领先优势。从国内药企的PD-1单抗申报进度上来看，恒瑞、信达、君实、百济属于第一梯队，前三家企业的PD-1单抗均因与现有治疗手段相比具有明显治疗优势被纳入第28批优先审评的药物名单。百济神州也已申报上市。如果统计全国所有药企，在研的PD-1/PD-L1项目将近100个。

　　国内上市前PD-1抑制剂盘点

　　图片来源：火石创造

　　如此激烈的市场竞争，究竟谁会胜出？凭什么胜出呢？邹建军也给出了自己的想法。她认为，未来PD-1单抗产品更大的市场在于高发瘤种的开发，产品的差异化，以及联合治疗。

　　O药和K药在中国分别获批治疗肺癌和黑色素瘤，肺癌的适应症属于二线治疗，而黑色素瘤并不是中国非常高发和常见的瘤种，更大的市场还应该在于肝癌、胃癌、肺癌等的一线治疗。目前除了O药和K药走在前列，以及国内已经提交NDA申请4个产品，未来同类PD-1产品需要有非常显著的差异化，比如在疗效、使用阶段、安全性等方面上，后来者面临的竞争可能是更严峻的，压力也会更大。PD-1单抗在肿瘤治疗上单药使用的疗效比较有限，未来的临床应用趋势还是联合应用，如果企业能够早期在联合应用上进行布局，尽早获得适应证批准的产品，将来在竞争中可能还会保持不败的优势。

　　邹建军指出，“以目前的NDA申请情况来看，国内PD-1单抗第一梯队的适应症仍然聚焦在小瘤种上，国内市场的竞争还没有真正到来。未来PD-1单抗的竞争将发生在中国高发瘤种中，联合应用上有越广泛的布局，瘤种覆盖越多、治疗线数越靠前的产品才真正具有竞争优势。”

　　而恒瑞也确实在市场竞争的“先机”早早就做了布局。卡瑞利珠单抗从2016年4月就启动了多项研究，最早的一期临床在澳洲完成，随后在中国启动临床试验。截至今年8月底，卡瑞利珠单抗已开展超过20项临床研究，包括单药和联合化疗、放疗、免疫治疗等，覆盖肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、鼻咽癌等中国高发瘤种，以及黑色素瘤、淋巴瘤等小瘤种。在国内开展的的针对食管癌、鼻咽癌等的早期研究结果显示，卡瑞利珠单抗有优于同类产品的治疗有效率。在全球，恒瑞也在积极推进全球多中心临床研究的开展。此外，恒瑞自身拥有非常丰富的产品线，除了PD-（L）1，还有靶向药物、传统化疗药物、抗体偶联药物以及其他免疫治疗药物。恒瑞的PD-1产品可以和自己的产品线进行全方位的组合。或许正是如此，此前才会有分析预测卡瑞利珠单抗产品组合市值有望超过百亿元。

　　除了产品组合的优势，在国内PD-1产品竞争中，恒瑞需要面对的最大挑战就是临床资源紧缺。邹建军表示，由于同类产品多，多数企业都在同样的研究中心开展临床试验，导致本来医生和患者资源都紧缺的临床研究中心进行新药试验难度更大，这也是目前很多药企面临的最大的挑战。

　　恒瑞的经验：研发越做越新

　　近两年，鼓励创新药研发、药品优先审评政策，推动了创新药企业发展、国外优质药物进入中国。10月30日晚，国家药监局和国家卫健委联合发布《关于临床急需境外新药审评审批相关事宜的公告（2018年第79号）》，并指出，近十年在美国、欧盟或日本上市但未在我国境内上市的新药可在6个月完成审评，进而上市。这一政策无疑进一步倒逼国内药企转型改革，对于一些过惯了慢悠悠生活的老药厂来说，现在需要你做的产品既要“新”又要“快”，那么药企如何在“新”和“快”上面做决策呢？

　　邹建军认为，“所谓‘新’要归于我们早期的研发团队，有一批非常优秀的科学家做早期开发，紧随国际上最新的药物研发靶点和领域，可以跟国际上最新的同类国际产品对接，而所谓‘快’就需要产品在进入临床后制定出一个最具战略性的开发策略，选对适应证、合适的人群，关注未满足的医学需求，实现药物的早期上市。企业需要结合产品特性、临床需求设计研发策略，才有可能实现弯道超车。”

　　实际上，目前在中国开展研发的费用越来越高，在中国做临床实验可能和美国或者欧洲的价格相仿，而中国同类产品的药价与美国相比却便宜很多，这对新药研发企业来说压力非常大，因此更需要药企能够精准地找到好靶点，开展真正的有创新性的临床研究。

　　今年10月最新发布的医保目录纳入了17种抗癌药，恒瑞艾阳降价近40%

　　邹建军认为，“药企需要合理地利用研发费用，而国家医保降价等政策确实也在倒逼企业思考研发经费的投入和使用，当企业能够做出源头创新产品时，没有人可以竞争，企业就有了定价优势。研发都是越做越新，因此药企最初和最终都还是要坚持创新。”

　　恒瑞医药全球研发总裁张连山曾说，恒瑞新药立项标准有4方面：靶点紧跟国际前沿、分子设计差异化、选择“冷门”靶点、契合中国特色疾病。

　　恒瑞的创新触角延伸到了哪些领域呢？邹建军介绍，除了PD-1单抗免疫治疗领域，正在研发的药物还涉及ADC（抗体药物偶联物）、DNA修复转化遗传学方面（包括激酶抑制剂）、JAK1抑制剂、溶瘤病毒等等；在非肿瘤领域，自身免疫性疾病、心血管代谢疾病、糖尿病、传染病、肝病、疼痛等都有布局。

　　但转型创新并非放弃仿制药市场，恒瑞最初也是从仿制药起家的“研发一哥”。邹建军表示，“毕竟不是所有中国老百姓都用得起创新药，因此仿制药并不应该被药企舍弃，只是企业会把精力越来越多地投入到创新药方面，一些特殊的仿制药品种，如生物仿制药白蛋白紫杉醇，也在近期获批上市。”

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