晚期转移性结直肠癌(mCRC)的治疗是临床医生关注的焦点。抗表皮生长因子受体(抗EGFR)单克隆抗体(西妥昔单抗或帕尼单抗)与化疗联合是RAS和BRAF野生型转移性结直肠癌(mCRC)患者的一线治疗选择。但是mCRC患者的后线治疗仍然是个难题，对于二线治疗失败的晚期结直肠癌患者，有效的治疗选择非常有限。

　　根据一项小型回顾性研究，对于之前接受过含西妥昔单抗治疗方案的KRAS野生型mCRC患者，再次应用基于西妥昔单抗的治疗方案进可能是有效的。那么对于西妥昔单抗联合伊立替康一线治疗最初敏感、之后耐药的RAS和BRAF野生型mCRC患者，三线再次应用会产生积极疗效吗?

　　11月21日发表在《JAMA Oncology》上的一项研究前瞻性地评估了西妥昔单抗联合伊立替康对于上述患者三线治疗的效果，结果表明，在这项II期单臂临床试验中，21%的RAS和BRAF野生型转移性结直肠癌患者在再次使用西妥昔单抗加伊立替康治疗时产生积极的结果，而且只有RAS和BRAF野生型循环肿瘤DNA患者会获益。这项结果为进一步评估抗表皮生长因子受体的临床有效性奠定了基础。

　　研究方法

　　CRICKET试验是一个前瞻性，开放标签，多中心的单臂2期试验，2015年1月7日至2017年6月19日期间招募了28例RAS和BRAF野生型mCRC患者患者。基线时通过液体活检收集循环肿瘤DNA(ctDNA)进行分析。

　　之前接受含伊立替康联合西妥昔单抗一线治疗方案时至少为部分缓解，一线治疗后的无进展生存期至少为6个月，而且最后一次西妥昔单抗给药后4周内出现进展;二线接受含奥沙利铂和贝伐珠单抗治疗;一线治疗结束与三线治疗开始的间隔时间至少4个月。

　　入组患者接受西妥昔单抗(500 mg/m2)联合伊立替康(180 mg/m2)，每两周给药一次。根据实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)判定总缓解率。次要终点包括无进展生存期和总生存期，ctDNA中的RAS突变状态。

　　研究结果

　　该研究共入组28名患者(9名女性和19名男性;中位年龄为69岁[范围为45-79岁])。6名患者部分缓解(4名已证实)，整体缓解率为21%(95% CI, 10%-40%);9名患者疾病稳定，疾病控制率54%(95% CI, 36%-70%)。该研究达到了主要终点，因为缓解率的95% CI的下限大于5%。

　　疾病控制的中位持续时间为9.9周(95%CI，8.1-23.1周)(图2B)。中位PFS为3.4个月(95%CI，1.9-3.8个月)，中位OS为9.8个月(95%CI，5.2-13.10个月)

　　在25名可评估患者中，12名患者(48%)在再激发基线采集的ctDNA中发现了RAS突变。在已证实达到部分缓解的患者中，未发现RAS突变。

　　ctDNA为RAS野生型的患者与ctDNA为RAS突变的患者相比，无进展生存期明显延长(中位无进展生存期 4.0 vs 1.9个月;风险比0.44;95% CI, 0.18-0.98;P=0.03)。

　　研究结论

　　该研究首次证实，经过一线含伊立替康和西妥昔单抗治疗后获得耐药的RAS和BRAF野生型mCRC患者，三线再次应用西妥昔单抗和伊立替康的方案可能是有效的。评估ctDNA中的RAS突变状态可能有助于选择合适的患者。

　　小结

　　抗EGFR 再挑战(re-challenge)策略具有充分的生物学合理性。一线西妥昔单抗联合化疗方案使肿瘤退缩主要减少的是西妥昔单抗敏感克隆，而西妥昔单抗耐药克隆的增殖导致疾病进展，而此时二线化疗则能够杀伤占优势的西妥昔单抗耐药克隆，之后的疾病进展是西妥昔单抗敏感克隆和耐药克隆共同增殖，继而三线及以上方案中使用化疗加西妥昔单抗再挑战策略能够再次达到肿瘤退缩。

　　小型研究CRICKET研究证实，RAS/BRAF野生型mCRC患者一线西妥昔单抗+FOLFIRI/FOLFOXIRI方案治疗、二线贝伐珠单抗+FOLFOX/FOLFOXIRI/XELOX方案之后，三线给与西妥昔单抗+伊立替康治疗部分患者可能有效。肿瘤液体活检技术的发展有助于筛选合适的患者，实现癌症的个性化治疗，这无疑是一种可为患者“量身定做”的治疗方案。

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