对于肺癌患者来说，这是个极好的时代，因为治疗手段的飞速发展，肺癌患者生存期也得到了极大的延长。特别是靶向治疗药物的出现，给患者带来了更好的治疗。

　　以EGFR（表皮生长因子受体）突变为例，我国大约有一半以上的非小细胞肺癌患者存在EGFR突变。

　　针对EGFR突变，EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）的出现，从第一代开始就为患者带来了良好的治疗效果，如一代的吉非替尼、厄洛替尼，到二线的达克替尼、阿法替尼等等。但是耐药一直是不能避免的问题。

　　奥西替尼的出现能够克服因T790M突变产生的耐药，能够让对吉非替尼、厄洛替尼等耐药的患者继续治疗，但是，如果奥西替尼又耐药了呢？

　　奥西替尼的耐药机制主要分为两种，EGFR依赖性耐药和非依赖性耐药。下面就来看看，这两种情况分别应该怎么办。

　　EGFR依赖性耐药

　　首先是继发性突变的出现。靶向基因的持续性突变是耐药产生的机制之一。比如较为常见的C797S突变。

　　出现C797S突变的治疗和排列顺序相关。如果C797S和T790M没有在一个染色体上同时出现，属于反式排列；如果同时出现，则为顺式排列。

　　如果出现的是反式排列，一代和三代EGFR-TKI联合应用可以作为一种治疗策略。

　　如果是顺式排列，则会出现患者对一代到三代EGFR-TKI都耐药。

　　第四代TKIEAI045的应用治疗有研究显示，EGFRL858R，T790M、C797S三突变阳性对EAI045联合西妥昔单抗敏感，但效果还需要进一步验证。

　　而布格替尼原本主要针对的是ALK继发耐药突变，应用治疗过程中取得了较为良好的疗效。

　　后来有研究报导，布格替尼与EGFR单抗联用，可以有效抑制对奥西替尼产生耐药性的C797S/T790M/19-del或L858R三阳突变。

　　除了C797S之外，陆续有新的耐药点突变被证实，如L798I、L692V、L718Q、E709K、G724S、G796R、G796D、G796S、L792F/H等，所以如果出现耐药，有必要再次进行基因检测。

　　EGFR非依赖性耐药

　　并非EGFR本身产生继发性耐药突变，而是其他激酶和通路的影响导致EGFR出现耐药。

　　其中主要包括MET扩增、Her2扩增、PIK3CA基因突变等等，还可能出现小细胞肺癌的转化。

　　这种情况，主要依靠相应的靶点抑制剂联合奥西替尼：例如MET扩增导致耐药可应用克唑替尼联合奥西替尼。

　　如果出现小细胞肺癌的转化，临床上一般应用的是化疗。

　　第三代EGFR抑制剂耐药总结

　　以耐药后再次进行基因检测为前提。

　　▲如果出现C797S，需要判断顺式突变还是反式突变：

　　◆反式则可应用奥西替尼联合一代EGFR抑制剂；

　　◆顺式则可进一步考虑布格替尼联合西妥昔单抗、免疫治疗或化疗等。

　　▲出现MET扩增，可用克唑替尼联合奥西替尼进行治疗；

　　▲出现HER2扩增，可应用拉帕替尼联合奥西替尼；

　　▲如果出现PI3CA突变，可用奥西替尼联合依维莫司等等。

　　具体需要参考患者身体状况并遵医嘱进行治疗。

　　另外，针对奥西替尼耐药，免疫治疗的应用和四代EGFR-TKIEAI045正在进一步研究中，我国国内也有首个第4代EGFR抑制剂ES-072申报临床，希望研发的加速和进步能为有需要的患者带来更多福音。

　　文章源自绘佳健康绘佳医，如有侵权请联系删除