PD-1抑制剂是免疫治疗的代表性药物，百时美施贵宝的O药（纳武单抗）和默沙东的K药（派姆单抗）已相继在中国上市。

　　虽然药物的价格对于普通大众而言还是有很大的压力，但是相比国外已经便宜了很多。我们期待着它能够早日进入医保，更多的患者能够因它获益。

　　PD-1抑制剂本身是一个很好的药物，但是我们对它的了解还远远不够。目前围绕这个药物有这样几个亟待解决的问题：

　　问题①：第一个问题是如何提高PD-1的治疗应答率，让更多的患者对使用PD-1有效，现在的思路是联合治疗。

　　和哪些药物联合、怎样联合有效是目前研究的热点和趋势。

　　问题②：PD-1治疗是否可以缩短治疗时间？家庭条件一般的患者，如果没有办法一直用下去的话，那么多少个疗程是最合适的？

　　问题③：如何克服PD-1的耐药的问题？尽管这个药物起效后病人长期获益，但是它也会耐药。耐药之后该怎么办？

　　今天的这篇文章，我们通过一篇最近发布的科学论文，来尽量说明上面的问题②。

　　鉴于科学文献的复杂性，我们尽量以浅显的语言编辑该文，需要特定细节的读者请自行下载后面的参考文献阅读。

　　首先来看这项研究：

　　这是一项包含有262名患者的回顾性研究，包含有19种不同类型的恶性肿瘤患者。

　　病人使用单一的PD-1或PD-L1治疗，使用的药物可能有纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗和阿斯利康的Durvalumab，这些药物的治疗时间不同，研究时间的跨度为5年。

　　上图所表现的信息是：这些免疫药物的总体治疗应答率是29%，与之前报道的数据一致。

　　在对PD-1产生应答的病人中，无进展生存期PFS在3个月至30个月，对治疗应答病人的中位中位总生存期尚未达到，预估是超过了34个月。

　　总体群体生存期超过3年和5年的比例是29.68%和24.29%，无进展生存期超过3年和5年的比例是12.68%和10.74%。这是总体治疗的数据，也就是单独PD-1治疗，有效率不是很高，能达到较长生存期的比例也不是很高。

　　我们将病人做一下分组，也就是从第一次使用PD-1的首次评估来看，如果病人对药物产生应答，则病人可能具有更好的生存期。

　　如上图所示，临床评估达到部分缓解（肿瘤病灶缩小超过30%），或者完全缓解（可见肿瘤病灶完全消失），这些病人的3年和5年生存率分别是84%和64%，这是很高的一个比例了。

　　即便是我们将病情稳定的病人，也纳入考虑，也就是以疾病控制率来区分，病人获得控制的病人，他们的总生存期显著超过了病情进展的病人。

　　上面这张图，将第一次使用PD-1首次评估，根据病人的治疗应答情况再次做了区分。使用免疫药物效果如何，很多时候首次评估的时候就可能有了预示，其中完全缓解的病人，生存率非常好，几乎是一条直线。

　　有21个病人的病灶完全缓解，这是最理想的治疗效果，在本研究随访的时间内没有病人复发或死亡。部分缓解的病人往往经常发生复发，病情缓解的病人生存期次之，最差的是病情进展的病人。

　　单独使用免疫药物达到完全缓解的病人获益是最长的，可以说是达到了临床的治愈。

　　上面这张图能更加形象地展示出第一次使用PD-1首次疗效评估的重要性。在上图中，每一条横线代表一位病人用药后的生存时间，上图的绿色小三角为病人的病灶完全缓解的时间点，可以看到这部分患者在停药后，对肿瘤的免疫效果依然长期存在。

　　红色直线为停药后疗效的持续时间，线越长的话时间就越长。如果出现了红色叉号代表病情复发了。可以看到在红色方框内病情完全缓解的病人，停药之后他们的病情依然稳定，没有复发，可以说是达到了临床的治愈。

　　如果我们细心一点，会发现上图最下面两个病人，也是有绿色三角的，即完全缓解了，为何又很快出现红色叉号，肿瘤又复发了呢？不是上面说完全缓解的病人5年之内一个也没有复发吗？

　　这一个问题小编也存在疑惑，或者这个世界上没有那么绝对吧，如果您理解透了，欢迎关注癌度公众号给我们留言，告知大家你的答案。

　　但总体而言，上图的数据很清楚：如果使用PD-1或PD-L1能够将肿瘤彻底打没，那个时候停止使用药物，可能病人获益是最好的，如果只是病情部分缓解，这个时候还是很需要当心，注意病情复发的可能性。

　　癌症病人首次使用PD-1治疗的时候，如果首次评估疗效的时候，病情控制的越好，则后续治疗效果越好。

　　如病人病灶完全消失，那么这个时候病人即便是停药，也可以获得长期生存。也只有在病灶完全消失的时候，病人才可以说停药可能是安全的。那么现在就有了新的问题：如何让病灶消失干净？

　　这个问题可能需要很多研究来回答，提高治疗应答率，将病灶彻底消除干净。既然现在的趋势是为了提升治疗有效率，将免疫药物与化疗、放疗、抗血管生成的药物联合。那么我们为了实现完全缓解，将病灶彻底消除，是不是也可以联合用药呢？

　　所以对于我们文章开头所提到的第二个问题，目前的答案是：只要使用PD-1治疗病灶没有完全消失，那就还不能掉以轻心，停止用药。

　　综上所述，今天文章的结论只有一个：使用免疫治疗的时候，要追求快、干、净，以最快将病灶彻底消除干净最好。

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　　参考文献：

　　1、GauciML,etal.Long-TermSurvivalinPatientsRespondingtoAnti-Pd-1/Pd-L1TherapyandDiseaseOutcomeUponTreatmentDiscontinuation.ClinCancerRes2018.

　　2、JustineV.Cohen,etal.,Responsetoimmunecheckpointantibodies:Notallresponsesarecreatedequal,ClinCancerRes,2018.

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