劳拉替尼

　　劳拉替尼被誉为ALK的王牌保底药物，其在多种ALK靶药耐药后使用劳拉替尼都能产生临床疗效。今年在美国已经获得FDA批准上市。

　　在II期临床研究中，采用劳拉替尼100mgqd治疗既往不同线数失败的肺癌患者。根据既往治疗的线数不同分为EXP1（未做过治疗）、EXP2(之前只用过克唑替尼)、EXP3（3A之前用过克唑替尼+化疗，3B之前用过非克唑替尼的ALKTKI±化疗）、EXP4（之前用过两类TKI抑制剂和或化疗）及EXP5（三类ALK抑制剂和或化疗）。

　　结果显示：

　　（1）对于初治的ALK阳性的非小细胞肺癌患者，客观缓解率为90%，颅内总缓解率为75%

　　（2）Lorlatinib二线或三线治疗59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者，客观缓解率为69%，颅内总缓解率为68%。

　　（3）对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，lorlatinib作为三线甚至五线药物使用，客观缓解率为39%，颅内总缓解率为48%。

　　是ALK阳性肺癌患者的发展最后的终极药物选择。

　　布加替尼

　　布加替尼是ALK的二代药物，今年在国外上市后，用在克唑替尼耐药后患者。相比艾乐替尼和色瑞替尼，艾乐替尼治疗克唑耐药后的患者产生的PFS时间更长（13.4＞8.9＞6.9）。是二线患者优选之一。

　　而近期其ALTA-1L试验结果也公布，该研究将布加替尼与克唑替尼进行了一线治疗的头对头比较，生存优势明显高于克唑替尼。成为ALK患者的一线选择之一。

　　而这个药物除了ALK，还是EGFR的抑制剂。期独特的药物构型使其在9291耐药后C797S顺式共发突变的处理上具有一定的价值。在既往的文章中我们也介绍了两个成功处理顺式突变的案例，（1）西妥昔单抗联合布加替尼；（2）布加替尼联合贝伐单抗。感兴趣的朋友可回观。

　　PDL1单抗durvalumab

　　PDL1单抗与PD1单抗之间有多大差异，目前仍很难说清。但是目前PDL1单抗也获得很多的临床研究成就。

　　（1）durvalumab作为III期不可切除肺癌患者放化疗后长期维持治疗的III期PACIFIC研究结果证实了相较安慰剂具有11.2个月的PFS延长，为这一类中期患者建立了独特的治疗路径。值得临床推广。

　　（2）在durvalumab三线治疗既往治疗失败的晚期肺癌的ATLANTIC研究中，对于EGFR/ALK阳性既往靶向失败的肺癌患者进行了亚组分析，在PDL1≥25%的亚组中，获得了12.2%的ORR。为这类靶向失败人群的免疫治疗使用带来了指导价值。

　　（3）而由于抗抗体理论的存在，很多PD1使用有效后出现耐药的患者，一种解决耐药的治疗方式就是更换为PDL1单抗。小编也曾报道过一个个案。

　　PDL1单抗atezolizumab

　　在PDL1单抗中，另一个战绩辉煌的药物就是atezolizumab，这一单抗在国外上市稍早，目前无论单药还是与贝伐单抗联合都获得了很多的临床成绩，为大家列举几个重要的研究结果。

　　1.PDL1单抗atezolizumab联合化疗治疗初治晚期肺鳞癌患者。

　　在IMPOWER131研究中，将所有初治肺鳞癌患者分三组治疗：（1）atezolizumab联合卡铂/紫杉醇，4-6周期，后采用atezolizumab长期维持；（2）atezolizumab联合卡铂/白蛋白紫杉醇，4-6周期，后采用atezolizumab长期维持；（3）卡铂+白蛋白紫杉醇，4-6周期。各组间不可交叉。后期主要分析了具有白蛋白紫杉醇的两组的疗效比较。在PFS上，联合atezolizumab组，PFS达到6.3个月，单纯化疗组为5.6个月，有统计学差异。OS上，联合atezolizumab组，OS达到14.0个月，单纯化疗组达到13.9个月，无统计学差异，atezolizumab的加入并未提高生存情况。

　　2.PDL1atezolizumab联合化疗一线治疗晚期初治非鳞非小细胞肺癌患者。

　　排除基因突变的患者，入组的所有非鳞非小细胞肺癌患者分至两组：（1）atezolizumab+培美曲赛+顺铂/卡铂，打4-6个周期，采用atezolizumab+培美曲赛维持4-6周期；（2）培美曲赛+卡铂/顺铂，打4-6周期，采用培美曲赛维持4-6个周期。疗效分析，PFS分别是7.6:5.2个月。ORR为47%：32%。

　　3.atezolizumab联合化疗+贝伐单抗一线治疗晚期初治非鳞非小细胞肺癌患者。

　　入组患者分别分组至以下三组治疗：（1）atezolizumab+紫杉醇+卡铂，打4-6周期，采用atezolizumab长期维持；（2）atezolizumab+贝伐单抗+紫杉醇+卡铂，打4-6周期，采用atezolizumab+贝伐单抗长期维持；（3）贝伐单抗+紫杉醇+卡铂，4-6周期，采用贝伐单抗长期维持。疗效显示，ate+贝伐单抗+化疗与贝伐单抗+化疗PFS分别为8.5:6.8个月。

　　4.在2018ESMO大会上，惊现一种肝癌新方案，即采用Atezolizumab+贝伐珠单抗治疗晚期肝细胞肝癌患者，此次为早期评估，在73例可评估患者，研究者根据RECIST1.1评估有1例达到CR，22例达到PR，确认总体缓解率为32%；中位PFS为14.9个月，OS未达到；中央独立影像学评估有4例达到CR，16例达到PR，确认总体缓解率为27%；所有亚组包括不同基线病因学，地区，基线AFP状态，均有缓解病例。患者的缓解是持久的，基于研究者RECIST标准评估，持续缓解超过6个月的患者占52%，缓解超过1年的患者占26%；

　　该研究也有望成为肝癌新的高效治疗方案。而atezolizumab联合贝伐单抗在肝癌之外的肾癌、子宫内膜癌等多种肿瘤都有结果，是免疫联合的一种可选方案。

　　BRAF抑制剂达拉菲尼

　　BRAF靶点是肺癌、黑色素瘤、甲状腺癌、结肠癌都较高发的基因突变。特别在前三种癌种中靶向治疗效果很好。虽然在国内已上市维莫非尼，可以用于BRAF突变的肿瘤治疗，但有效率较为有限。而在国外，获批的是达拉菲尼联合曲美替尼的治疗方案，有效率可达63%。是BRAFV600突变患者的最佳治疗药物方案。

　　尼拉帕尼

　　尼拉帕尼是与奥拉帕尼相似的PARP抑制剂药物。其上市时间虽落后奥拉帕尼，但在上市初期依托的NOVA研究中，就首次探讨了PARP抑制剂在BRCA基因之外即铂类敏感患者的长期维持治疗的价值。因此也获得了铂类敏感患者化疗后维持治疗的适应症，拓展了PARP的药物使用范围，是PARP中治疗的佼佼者。

　　地诺单抗

　　骨转移是众多实体肿瘤常见的恶性转移事件。而目前国内的治疗药物为静脉输液的帕米磷酸和唑来磷酸药物。而在国外，有一类皮下注射的药物地诺单抗，其作用机制独特，在临床研究中，抗骨转移效果要优于国内药物。

　　试验证明地诺单抗优于唑来膦酸而获得FDA批准

　　地诺单抗和双膦酸盐的作用机理不同。在已经发生骨转移的患者中，地诺单抗似乎比起唑来膦酸(Zometa)更有助于预防骨折的发生。甚至在双磷酸盐类药物无效后，它仍可以帮助改善骨质。

　　FDA批准地诺单抗治疗实体瘤骨转移的适应症是基于3项已发表的关键性临床试验结果。试验1是骨转移的乳腺癌患者，试验2是除乳腺癌和前列腺癌以外的实体瘤伴有骨转移和多发性骨髓瘤。试验3是前列腺癌骨转移患者。分别比较了地诺单抗与唑来膦酸（双膦酸盐类药物）对于骨转移的乳腺癌，前列腺癌和其他实体肿瘤以及多发性骨髓瘤的疗效。

　　对这3项研究综合分析后结果显示，与唑来膦酸相比，地诺单抗将患者的首发骨不良事件（ARE）时间延长了17%，或将首发SRE的中位时间显著延迟了8.2个月（27.6个月对19.4个月），denosumab还将研究中SRE首发至再发的时间间隔延长了18%；此外，对于入组研究时轻度疼痛或无痛的患者，与唑来膦酸相比，denosumab也可将其至疼痛加重时间显著延长。

　　也基于此，NCCN指南中对于实体瘤骨转移患者也推荐使用了地诺单抗。

　　CTLA4单抗tremelimumab

　　在PD1单抗出现之前，CTLA4这个免疫靶点先被发现，它的阻断可以解除其他调节细胞对T细胞功能的抑制，一度在黑色素瘤获得适应症。但随着PD1靶点的出现，而逐渐不占主流。但该药在机理上也可与PD1单抗联合起到协同增效作用，疗效高于单用PD1。在部分癌种中已获得临床结果。

　　在checkmate012的研究中，采用nivolumab联合ipilimumab的治疗，有效率最高可达到47%。在黑色素瘤方面也获得临床适应症。是国外肿瘤治疗的选择方案之一。

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