近日，肺癌靶药安罗替尼的使用专家共识公布，便于临床医患正确使用。这类以抗血管和抑制肿瘤生长为主的多靶药与传统的单靶药不同，有着自己独特的治疗特色，以广谱但后线用药著称，随小编一起来了解一下这类药物的使用及共识要点。

　　安罗替尼上市历程

　　安罗替尼是一类口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，能够有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。

　　2015年召开的世界肺癌大会（WCLC）中，中国研究者就公布了安罗替尼三线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究。结果显示安罗替尼能够显著改善患者无进展生存期（PFS），耐受性良好。国产靶向安罗替尼自此初露锋芒。

　　基于II期的良好前期结果，III期随机双盲对照多中心研究ALTER0303研究迅速开展，旨在探讨安罗替尼三线治疗NSCLC的临床疗效（目前肺癌三线尚无标准方案）。试验入组很快，截至2016年12月，在全国31家中心共纳入晚期（ⅢB期和Ⅳ期）NSCLC患者437例，以2︰1随机分组，分别给予安罗替尼（n=294，安罗替尼12mgQD，d1～14，21天为1周期）或安慰剂（n=143）治疗。

　　最终结果在2017年ASCO大会上隆重公布，安罗替尼组患者的总生存OS较安慰剂组显著延长3.33个月（9.63个月对6.30个月，P＜0.05），达到主要研究终点。安罗替尼组6个月的患者存活率为70.62%，较安慰剂组高17.8%。患者整体死亡风险降低32%。

　　在中位耐药时间PFS上，安罗替尼较安慰剂组显著延长3.97个月（5.37个月对1.40个月，P＜0.0001），有效率ORR和疾病控制率DCR较安慰剂组也有显著提高，两组的ORR分别为9.18%对0.7%，DCR分别为80.95%对37.06%（P值均＜0.0001）。在亚组分析中，对于EGFR突变阳性和野生型的患者，安罗替尼均能带来OS和PFS方面的获益。安全性评价方面，并未发生治疗相关性死亡事件，也未见预期之外的不良事件发生。

　　安罗替尼以III期ALTER0303研究的PFS和OS双获益成功落实了NSCLC三线治疗的地位，为很多晚期后线患者增添了有利的抗癌武器，且不分基因突变与否部分腺癌鳞癌，适用范围较广。该药于2018.5.9国内上市，也被写进《2018版CSCO肺癌指南》，填补了中国NSCLC三线治疗空白。

　　专家共识摘要

　　为了更好的指导患者朋友们认识并使用好该药，中国医师协会肿瘤医师分会、中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会和中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会共同组织专家制定了安罗替尼临床使用共识，发表在中华医学会期刊上。

　　一、安罗替尼临床应用要点

　　1.给药方案：盐酸安罗替尼的给药方式为12mg1次/天，早餐前口服，连续用药2周停药1周，用药期间如果出现漏服，确认距下次用药时间<12h时，不再补服。

　　2.适应症：盐酸安罗替尼单药获CFDA批准适用于既往至少接受过2种系统化疗后复发或进展的局部晚期或转移性NSCLC患者。对于存在EGFR突变或ALK阳性的患者，在开始盐酸安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展或不可耐受、且至少接受过2种系统化疗后复发或进展。

　　3.禁忌症：中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能不全患者、妊娠期以及哺乳期妇女禁用盐酸安罗替尼。

　　以下亚型患者均可受益：

　　1.二线及以上治疗后复发或进展的晚期患者能够从盐酸安罗替尼治疗中获益；

　　II期临床研究ALTER0302和III期临床研究ALTER0303结果均显示，与安慰剂相比，盐酸安罗替尼单药用于晚期NSCLC患者三线及以上治疗，患者的临床获益显著。在ALTER0303研究中，与安慰剂组相比，盐酸安罗替尼显著延长患者的PFS达4.0个月（HR=0.25；P<0.0001），显著延长OS达3.3个月（HR=0.68；P=0.001）。

　　2.EGFR突变阳性和野生型的患者，均能从盐酸安罗替尼治疗中获益；

　　ALTER0303研究亚组分析结果显示，无论是EGFR基因野生型患者还是既往接受过靶向药物治疗失败的EGFR基因敏感突变患者，盐酸安罗替尼均能带来PFS与OS的双重获益。

　　3.肺腺癌及肺鳞癌患者均可从盐酸安罗替尼的治疗中获益；

　　ALTER0303研究根据病理亚组分析结果显示，肺腺癌和肺鳞癌患者均可从盐酸安罗替尼治疗中获益。相比于安慰剂，肺腺癌和肺鳞癌患者均观察到PFS和OS获益，疗效总结见下表（表3）。

　　4.≥70岁的患者多线治疗失败后可尝试盐酸安罗替尼治疗。

　　在ALTER0303研究中共纳入28例≥70岁的患者，结果显示盐酸安罗替尼治疗对比安慰剂，显著改善老年患者的PFS与OS（见下表）。安全性分析结果显示老年患者接受盐酸安罗替尼治疗的主要不良反应事件（AE）为高血压、手足皮肤反应和血促甲状腺素（TSH）升高，多为1-2级，3级AE发生率较低，无≥4级AE；此外，患者的总体耐受性良好，未进行过剂量调整。

　　二、安罗替尼临床安全性管理

　　（一）盐酸安罗替尼不良反应概述

　　ATLER0303研究中盐酸安罗替尼组主要≥3级不良反应为高血压（13.61%）、手足皮肤反应（3.74%）、甘油三酯升高（3.06%）、蛋白尿（2.38%）及咯血（3.06%）。

　　（二）剂量调整的一般原则和方法

　　建议根据盐酸安罗替尼治疗过程中出现不良反应的成都和患者治疗获益情况进行延迟给药和（或）剂量调整。

　　表5.盐酸安罗替尼不良反应剂量调整一般原则

　　（三）需要特别关注的不良反应

　　1.高血压防治建议：2级及以上程度高血压建议进行医疗干预。

　　2.手足皮肤反应防治建议：需根据其严重程度采用支持治疗或其他治疗措施积极对症治疗，见下表。

　　3.出血：出血不良反应干预建议总结见下表。

　　4.肝功能异常：建议在治疗开始前、每个周期后以及临床需要时监测转氨酶及胆红素等肝功能指标。

　　5.蛋白尿：建议根据不良反应严重程度采取包括暂停用药、剂量调整和永久停药等处理措施。

　　表9.盐酸安罗替尼蛋白尿不良反应分级及干预建议

　　同类型药物阿帕替尼

　　目前在临床上，也有一类与安罗替尼类似的多靶药阿帕替尼，阿帕替尼也是我国自主研发的首个新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），高度选择性地结合VEGFR-2位点，阻断下游信号传导，具有强效抗肿瘤血管生成作用。其在肺癌中开展了各种类型的临床试验。

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　　阿帕替尼治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC患者

　　2017年ASCO大会报道了阿帕替尼联合埃克替尼治疗埃克替尼耐药的晚期NSCLC。该研究共纳入27名晚期NSCLC的患者，接受口服埃克替尼（125mg，tid）治疗。当疾病进展时，接受埃克替尼联合阿帕替尼（500mg，qd）治疗。结果显示PFS为5.33个月，ORR为11.1％，DCR为81.5％。

　　2017年ASCO大会报道了阿帕替尼治疗之前接受EGFR-TKI后进展的NSCLC患者。该研究纳入8例EGFR突变型NSCLC患者，接受阿帕替尼（250mg-500mg/天）持续治疗两个月，结果显示，PR、SD患者比例分别为25％和75％；无PD。结果表明阿帕替尼是EGFR突变NSCLC患者TKI治疗耐药后有效、安全的药物。为NSCLC患者提供了一种除奥希替尼之外的可选治疗策略。

　　此外大会还报道了阿帕替尼联合EGFR-TKI药物二线治疗之前一线接受EGFR-TKI治疗进展的NSCLC患者，该研究研究纳入16例一线EGFR-TKI治疗后耐药的NSCLC患者，结果显示有4例PR、10例SD，ORR为28.6％，DCR为100％。提示EGFR-TKI联合阿帕替尼可能是EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者的新选择！

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　　阿帕替尼治疗化疗后进展的肺癌

　　2017年召开的ASCO大会公布了阿帕替尼治疗化疗耐药的晚期NSCLC患者的研究，该研究共纳入25例患者（7例脑转移患者），口服阿帕替尼500mg/天作为二线和二线以上治疗，结果显示PFS为5.17个月，ORR和DCR分别为8.0％和68.0％。另外一项临床研究共纳入33例化疗或其他靶向药物治疗失败的患者（14例EGFR突变），给予阿帕替尼250mg/天进行二线或三线治疗，结果显示mPFS为4.0个月，DCR为51.52％。

　　2017年ASCO大会上还报道了，对于二线或三线化疗失败的晚期NSCLC患者，接受阿帕替尼（250mg/天）联合S1（40-60mgbidD1-14，每3周重复一次）治疗表现出令人满意的疗效，不良反应在可接受范围内。

　　2017年召开的世界肺癌大会（WCLC），中国研究者就公布了阿帕替尼联合S-1二线或三线治疗晚期肺鳞癌的前瞻性单臂探索试验。该研究纳入了16例患者，患者口服阿帕替尼（250~500mg/天）和S-1（60mg/m2，第1至14天给药，每三周重复）。结果显示阿帕替尼联合S-1治疗晚期肺鳞癌疗效确切且安全性可接受。其中7例疗效可评估患者中，PR1例、SD6例，6例SD患者中2例出现中心空洞。最常见的不良反应为高血压，12例患者中出现3例，口服降压药后血压维持在正常范围。其他如手足综合征、蛋白尿、腹泻和乏力各出现1例，均控制良好。未发生治疗相关出血。

　　总结

　　综上，这类以抗血管为主的多靶药物，适用于各种类型下的非小细胞肺癌患者。目前在小细胞肺癌也有研究结果。但单药使用一般放在三线及之后，过早前线应用疗效欠佳。可联合其他治疗应用临床。对于有大咯血倾向患者禁忌使用。

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