今天我们科普的主角，是近段时间的“明星”抗癌药物larotrectinib，大家应该更熟悉它的代号—LOXO-101。咚咚肿瘤科在过去的推送中，已经做了数次科普：“广谱”抗癌药Larotrectinib上市:针对17种癌症，有效率80%！

　　期待已久，它终于上市了。2018年11月底，针对17种癌症有效，蓄势两年的重磅抗癌药larotrectinib（LOXO-101）终于获得FDA批准，用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。larotrectinib成为了第一个正式批准上市的口服TRK抑制药物，同时也是一个与肿瘤类型无关的“广谱”抗癌药。

　　作为一个全新的抗癌药物，它为我们的“癌症基因武器库”再添一个强有力的抗癌武器，同时也是一个重要的里程碑，代表了癌症药物从基于癌种治疗转向基于基因的治疗的进步，也就是我们的癌症精准治疗的进步。

　　真正让larotrectinib红火起来的，却是前段时间一则令人哭笑不得谣言：某个微信自媒体借larotrectinib上市的机会，发表了一篇题为《重大突破！昨日，美国FDA正式上市“广谱”抗癌药，治愈率高达75%!》的文章。

　　一石激起千层浪。文章一经发表，就以难以置信的速度刷遍了全网，甚至于只要在微信里搜索“重大突破”四个关键字，结果大部分都是这篇文章。在咚咚肿瘤科APP的问诊中，我们收到了近千条关于这条谣言的咨询。

　　人们对于“治愈”癌症的期待，让这篇文章成了爆款网文。但作为癌症科普媒体而言，虽然它传播的内容并不准确，但仍应该感激这篇谣言，它让我们恰有机会让更多人认识到基于基因数据的精准治疗的力量，基于大数据，我们获取的对抗癌症的力量。

　　首先，就从larotrectinib这个药物说起。

　　“广谱”抗癌药larotrectinib

　　Larotrectinib确实是个了不起的抗癌药物。

　　通俗来说，Larotrectinib是一个癌症靶向药物。不同于常规靶向药物需要针对特定的癌种（如易瑞沙针对EGFR突变的肺癌、赫赛丁针对HER2阳性的乳腺癌），larotrectinib的使用只取决于患者有没有NTRK融合基因突变，所有具有NTRK融合突变的实体瘤患者都可以尝试使用larotrectinib。

　　在临床试验中，研究者们就是这么做的，且确实也取得了非常优异的结果。今年10月，在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布了larotrectinib的最新数据：在17种不同癌症种类共55名NTRK融合突变的肿瘤患者中，larotrectinib能够达到80%的客观缓解率。

　　larotrectinib不仅涉及的癌症种类多，能够在试验人群中取得80%的客观缓解率也是靶向治疗中非常优异的好成绩（客观缓解率是指肿瘤缩小超过30%并持续一段时间）。更难得是，22%的受试对象结果评估为完全缓解，也就是肿瘤完全消失。

　　无论是适应症，还是larotrectinib的疗效都可以说是一个完美的靶向药物。那么，这则刷屏的现象级文章到底“假”在哪里？

　　所谓的“广谱”，就是所有癌症患者都能用？并非如此。

　　我们在上文中提到的，Larotrectinib确实可以称做一款“广谱”的抗癌药物，跨越17个癌种的患者都可因此受益。但这里的广谱，并不意味着每一位癌症患者都可以因Larotrectinib而受益。只有具备NTRK融合突变的患者才可服用并受益。在所有患者中，存在NTRK融合突变的患者数量并不多。

　　治愈率75%？曲解内涵！

　　在癌症的治疗中，任何一位医生都不会轻易做出“治愈”的诊断。

　　原因非常简单，却也是我们始终无法彻底攻克癌症的症结所在：抗肿瘤治疗中的耐药与复发。

　　在Larotrectinib的临床试验中，参与临床的患者客观缓解率为75%，这个数据仅说明了这部分患者体内的肿瘤缩小超过30%并持续了一段时间，距离肿瘤完全消失尚有很长一段路要走，更别说治愈（肿瘤完全消失且没有新的肿瘤出现，不需要任何抗癌治疗，肿瘤不复发时间达到5年以上）了。

　　从现有的临床数据来看，Larotrectinib虽然疗效优秀，但在疗效持续时间上也长短不一，涵盖了几个月到2年以上不等。作为靶向药物，它面临的耐药问题仍然不可回避。

　　所以说，想要让大部分患者达到5年以上完全没有肿瘤的“治愈”状态，可能还差得很远。

　　但是，尽管有上述如此种种问题，Larotrectinib仍给我们带来了巨大的惊喜，这个惊喜不仅限于它本身的疗效：

　　仅有不足1%的NTRK融合人群

　　至本中国人群数据：仅有不足1%的NTRK融合人群，但大数据的意义不仅于此

　　大家都知道，癌症是人体基因突变的产物。这也是癌症如此难以治疗的根本原因。对癌症的治疗，就好比研究者们需要找出一种药物，只针对我们的左耳，而不针对我们的右耳一样。

　　听起来似乎很难，幸而我们已经取得了非凡的成就。

　　癌症来源于基因突变，如果我们精准定位了癌细胞与正常细胞之间不同的基因，也就能精准定位到癌细胞，精准杀伤癌细胞了。靶向治疗，甚至于最近风头正劲的免疫治疗都是如此，在精准治疗的前提下，能对肿瘤进行精准杀伤。

　　NTRK融合突变同样如此。NTRK是一种基因的名称，全称叫做神经营养因子受体络氨酸激酶（NeuroTrophinReceptorKinase，即NTRK）。NTRK基因家族包括TrkA、TrkB和TrkC三种蛋白，它们分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码，这些蛋白在体内发挥着重要作用。一旦它们发生融合突变，就会导致正常细胞的机制失控，从而演变成为癌症。

　　一般来说，检查融合基因最佳的方式是二代基因测序技术（NGS），可以最大限度的检测罕见突变与保证检测精准度。虽然Larotrectinib属于舶来药物，但在NTRK的基因测序方面，我们目前已经处于领先地位。2018年8月，至本医疗科技获得中国首个NGS基因融合专利技术（Orifusion）授权，在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）larotrectinib临床数据发布的同时，至本医疗科技也同时发布了首个中国人群NTRK融合分布数据。

　　在数量达5000多位临床患者中，通过NGS检测，仅有22例（0.4%）患者携带NTRK1或NTRK3融合。其中纤维肉瘤和结直肠癌中NTRK融合的检出率较高，此外NTRK融合突变出现频率较高的还有直肠腺癌、肺腺癌、乳腺分泌癌和乳腺类似物分泌癌等癌种。

　　要获取NTRK融合突变大数据的第一手信息，具备庞大的基因数据是必要条件。目前，至本医疗科技拥有最多中国人群NTRK融合分布的NGS数据，同时拥有NGS的融合检测专利技术（OriFusion）。这一点值得我们为国产领先技术喝彩！

　　而NTRK“感人”的突变频率不仅仅在中国。同样有机构对西方人群的NTRK突变频率进行了研究：在11502例实体瘤患者中，仅有0.27%的患者存在NTRK融合突变。这数据相比中国人群而言还更加惨淡。

　　也就是说，larotrectinib确实具备在所有靶向药中拔尖的疗效，但提前是使用者必须具备NTRK基因融合，NTRK基因融合的发生频率相比而言确实不高，更别提谣言中的“治愈率75%”了。

　　但是我们还是要感谢它，它让精准治疗的力量让更多人得以了解。在本章节标题中我们提到，大数据的意义远不仅于一个NTRK融合与靶向药物larotrectinib，而在于当我们破译了越来越多的癌症基因密码，上百个，乃至上千个larotrectinib出现，可以精准覆盖到每一个基因突变时，威胁人类的最大病症将彻底变为慢性病，为人类所驯服。

　　越来越多药物依赖于基因检测的准确性。药物上市的证据取决于变异检测和临床数据的整合和统计，从而极大加快药物上市审批速度。这正在慢慢革新传统药企的战略和布局。从这个意义而言，我们希望更多掌握核心检测技术的基因测序公司以及更先进的基因检测技术的出现，加速这一天的到来。

　　还有哪些药物可以运用于NTRK

　　除了larotrectinib，我们还有哪些药物可以运用于NTRK

　　回到NTRK融合突变的话题。larotrectinib已于11月底在美国FDA批准上市，然而正式引入中国想必还有一段漫长的时间。经官方透露，larotrectinib在美国的售价高达每月11000美金-32800美金不等（约合人民币7.6万—22.8万/月）的价格也让人望之却步。

　　那么，除了现在中国患者难以企及的larotrectinib，有其他药物对NTRK融合具有一定疗效吗？答案是肯定的。在既往的研究中，还有这些药物对NTRK突变也具有一定疗效：

　　Entrectinib是酪氨酸激酶（Trk）的有效抑制剂。研究显示，对于使用Entrectinib治疗的具有NTRK融合的多种肿瘤组织学类型的患者，4名患者中有3名患者出现客观应答。

　　Crizotinib（克唑替尼）是最常见用于非小细胞肺癌ALK融合突变的靶向药物，经研究显示，部门携带NTRK1融合的患者在Crizotinib治疗后进入病情缓解，克唑替尼对NTRK融合突变同样具备一定效果。

　　最后，无论从哪个方面看，Larotrectinib的上市对于有NTRK基因融合的患者来说都是一个好消息，毕竟在此之前并没有针对性的药物。而更值得让我们充满期待的是，更多癌症基因密码的破译，让我们距攻克癌症的那一天越来越近。

　　正如这篇谣言的标题一样，我们期待治愈癌症的那一天，但是给人错误的希望，并不是科学本意。

　　Reference

　　https://oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2018-Congress/The-landscape-of-NTRK-fusions-in-Chinese-solid-tumor-patients

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