让肺癌成为可用药物控制的慢性病！

　　吴一龙团队从21世纪初开始一直是肺癌精准治疗的引领者，随着他们的成果不断在临床应用，非小细胞肺癌患者从最初平均9个月生存期，提升至今中位生存期40多个月，越来越多人相信，肺癌真的可能成为“用药控制的慢性病”。

　　具体来说，就是术后2年内，用吉非替尼治疗，与辅助化疗相比，足足增加了10.7月“无瘤生存”，靶向用药中位数为28.7个月，辅助化疗为18个月。而且吉非替尼组不良事件发生率与既往报道一致，未出现间质性肺病。

　　这是全球范围内第一次强而有力地证明术后靶向药辅助治疗是可取、可行的，为患者提供化疗、放疗外的第三条路，也是首次成功将靶向治疗从肺癌晚期推前至早期。

　　此前全球试验全失败术后化疗获益很有限

　　在靶向治疗应用前，研究证实，中晚期肺癌的生存期平均4.3年，早期肺癌9.4年。

　　靶向药应用后，一直作为晚期肺癌一线治疗方案。成果第一作者、省肺癌研究所钟文昭教授指出，尝试早期肺癌手术后靶向辅助治疗，属于提早应用。英国研究人员发现，肿瘤增大、淋巴肿，在影像学发现术后复发证据前，93%可通过血检发现“微转移”了。“提早应用靶向辅助治疗到肺癌术后，就是为了尽早控制‘微转移’。”钟文昭说。

　　其实此前全球临床试验求证这一理论的研究不少，可惜都以失败告终。

　　比如加拿大一项研究，患者术后分组比对，安慰剂组甚至生存期略长；北美研究开始意识到不能将所有患者入组比对，需要精选，可惜没选对。

　　吴一龙教授指出，上述研究在肺癌术后非小细胞肺癌患者中探索EGFR-TKIs辅助治疗，因纳入了Ⅰ期患者、未排除EGFR突变阴性的患者等，研究被“对EGFR突变认识有限”耽误了。

　　近年也有一项前瞻性随机Ⅲ期BR19研究，纳入全球503例ⅠB-ⅢA期患者，吉非替尼2年或安慰剂辅助治疗，也是得出阴性结果；另一项随机Ⅲ期RADIANT研究，厄洛替尼辅助治疗2年也未能带来无瘤生存期获益。原因主要是没有按照EGFR突变状态选择人群，另外纳入了约50%从辅助治疗获益有限的IB期患者。

　　探索连连失败，“靶向药只应用于晚期、不可手术、不能放疗的患者”认识固化，“术后用不用靶向药”成医学界持续争议热点。

　　事实上一个更大的焦虑“折磨着”全球医学界——临床上亟须找到化疗／放疗外的新的治疗策略。几乎有点医学常识的人都知道，化疗／放疗是典型的“杀敌一千，自损八百”。

　　成功！

　　中国研究跳出了精准辅助治疗获益人群！

　　吴一龙团队意识到，执着探索术后靶向辅助治疗，不能所有患者一样治，关键在于找到精准的获益人群。该如何挑？

　　钟文昭介绍，一是注意近年九项相关研究证明，针对EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者，EGFR-TKI治疗能带来显著生存获益；二是针对复发风险高的，比如有淋巴转移的。此外，还要考虑上述ⅠB期肺癌患者化疗效果不好，容易成为比对干扰项，排除掉。因此，团队最后提出，研究要针对的是在有EGFR突变、伴有淋巴结转移、早期非小细胞肺癌术后，使用EGFR-TKI辅助治疗来取代辅助化疗的可能性。剔除辅助化疗获益不明确的IB期患者，仅限于纳入EGFR突变阳性的Ⅱ~ⅢA期（N1-N2）的患者。

　　研究自2011年9月19日至2014年4月24日，共筛选483例肺癌术后病人。结果显示，吉非替尼组与化疗组的中位无瘤生存期分别为28.7个月、18.0个月，吉非替尼可显著延长患者无瘤生存时间达10.7个月，复发和死亡风险降低40%！而且更多微转移的N2患者比N1患者获益更大。副作用方面，吉非替尼组中未观察到间质性肺部疾病。相比“杀伤力大”的化疗组患者不愿继续治疗者众，吉非替尼组依从性良好，约70%的患者接受辅助治疗超过1.5年。

　　吴一龙教授在解读成果时特别指出，关键是研究精准找到了术后靶向辅助治疗的获益人群，即有EGFR突变、有淋巴转移的Ⅱ~ⅢA（N1~N2）期非小细胞肺癌术后患者。

　　“切除肺肿瘤后吃不吃靶向药”的争议可停掉了，此研究成果明年肯定会改变中国肺癌临床治疗方案，标志着吉非替尼或将成为早期非小细胞肺癌患者术后辅助治疗的重要选择之一，再也不单只“手术-化疗／放疗一条龙”。

　　展望：

　　明年起将多一种术后方案！

　　吴一龙指出，一般来说，在高水平学术大会、高级别学术杂志上发表的成果，中国的临床治疗指南会因应而改，因此他预计，最快明年中国非小细胞肺癌患者的治疗指南肯定会改变，医生与患者多一种术后辅助治疗方案。不过他指出，应用该方案的，一定是有EGFR突变的。

　　目前肺癌靶向治疗已经有四种靶向药，项目采用并不是新药，而是易瑞沙的老产品。对此，吴一龙说，并不是其他药不适用，按理论推测疗效应当是一样，但不可类推。易瑞沙之前1.5万／人／月，目前已降至5000多元且纳入医保，像在广州人均月自付不到1000元了。

　　到底有多少患者将来适用于术后EGFR-TKI辅助治疗？吴一龙算了算：目前约30%肺癌可手术，其中有淋巴转移的约三成，这其中有约60%是EGFR突变的，关键是数据的基础大——中国每年有高达70万名新发肺癌患者！

　　“我们一项700多名患者的调查里，多达200多例可适用。”他说。靶向治疗也从晚期提前至Ⅱ~ⅢA期（N1-N2），这些适用方案的患者，预计一半是可治愈的。吴一龙坦承，在临床上，他与不少专家建议有EGFR突变的术后中期病人，尤其是淋巴转移厉害或血液里有微转移的，在知情同意情况下选择靶向辅助治疗，因为获益已经相当明确。不过，他特别提醒，发现肺癌，能做手术一定要做，没有医生会同意放弃手术而直接上靶向药。

　　EGFR阳性肺癌最新用药方案盘点！

　　对国内患者而言，EGFR突变是最常见的驱动基因突变，约40%-50%的肺腺癌患者具有该突变。

　　EGFR特点

　　1、该突变主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有15%的白种人和30-50%的亚洲人中有EGFR基因突变。无吸烟史者，比例高达50-60%；

　　2、EGFR突变并不会跟NSCLC中发现的其他癌基因的突变（如KRAS突变，ALK重排等）重叠；

　　3、最常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。

　　目前已经获批的治疗药物如下：

　　第一代EGFR-TKI--吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼

　　吉非尼替是第一个获得美国FDA批准用于NSCLC的小分子EGFR-TKI，目前主要用于一线化疗失败的晚期NSCLC的二、三线治疗以及EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗。

　　厄洛替尼2004年获得美国FDA批准用于治疗晚期NSCLC患者，2006年进入中国市场。

　　埃克替尼是我国第一个具有自主知识产权的口服小分子EGFR-TKI，在化学结构、作用机制及临床疗效方面与前两种EGFR-TKI大致相仿。

　　第二代EGFR-TKI--阿法替尼、达克替尼

　　第二代EGFR-TKI主要为不可逆酪氨酸激酶抑制剂，与一代EGFR-TKI相比，具有更好的选择性和稳定性。

　　第三代EGFR-TKI--奥希替尼

　　奥希替尼（Osimertinib）（AZD9291）是一种不可逆的选择性激酶抑制剂，是首个获批上市的用于经EGFR-TKI治疗时或治疗后病情进展的T790M突变阳性NSCLC的靶向药。

　　需要觅友们注意的是，之前大家都是先用一代靶向药，耐药之后在做基因检测，如果有T790M突变，在使用9291，但在今年4月，FDA已经批准9291可以一线直接用于EGFR突变患者。

　　此外，在今年的esmo大会上，我们了解到另一款全新的药物nazartinib纳扎替尼（EGF816）在一线治疗初显成效！

　　nazartinib纳扎替尼（EGF816）是第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对未接受过治疗的EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者持续应答。

　　第四代EGFR-TKI--在路上

　　EAI045联合西妥西单抗用于一代EGFR-TKI耐药且有T790M突变、三代EGFR-TKI耐药且有C797S突变的模型，在小鼠模型中有效率接近80%。目前EAI045仍在I期临床试验中。

　　靶向治疗方案：

　　这里划重点，有基因检测的觅友可以拿出来参考下。

　　EGFR（19DEL，L858R）：针对这两种突变的肺癌患者，最新版NCCN指南推荐一代EGFR抑制剂易瑞沙，特罗凯和二代EGFR抑制剂阿法替尼一线治疗。国产药凯美纳也在CSCO指南中推荐用于一线治疗。

　　EGFR（G719X、S768I、L861Q）：针对这3种位点突变，推荐使用阿法替尼，但是，阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。除此，2018ASCO报道9291对于此类不常见突变疗效也不错，因此也可做选择药物。

　　EGFR20ins插入突变：多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群。目前尚无批准的药物，很多研究在开展，可参加的治疗方案如下：

　　1.化疗

　　2.阿法替尼和达克替尼

　　3.波奇替尼和TAK788（AP32788）

　　4.阿法替尼+西妥昔单抗

　　5.9291+西妥昔单抗

　　第一代EGFR抑制剂耐药处理

　　EGFR20外显子T790M突变：使用三代TKI，AZD9291(奥希替尼)，泰瑞沙；

　　MET扩增：联合克唑替尼治疗；

　　转变成小细胞肺癌：对此需联合小细胞肺癌的化疗方案进行治疗，如EP方案。当然在没有任何靶向药物可选的情况下，转归化疗是重要的方式。目前方案比较明确，不做赘述。

　　第三代EGFR抑制剂耐药处理

　　1、基因检测后，当C797S突变是反式突变的话，可以9291联合易瑞沙或特罗凯。如果C797S突变是顺式突变，患者可以依据身体状况，进行化疗或者PD1/PDL1的免疫治疗，也有试验对顺式突变患者进行西妥昔单抗联合Brigatinib的治疗尝试。如果T790M突变丢失只存在C797S突变，此时单独使用一代TKI药物即可。

　　2、基因检测出现MET扩增，可以9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。

　　3、基因检测HER2突变，可以选择阿法替尼。HER2扩增，可以使用TDM1或拉帕替尼。

　　4.、基因检测出RAS/BRAS突变，可以选择9291联合曲美替尼、舒尼替尼、索拉菲尼等。

　　5.当检测出来FGFR1突变时，9291联合尼达尼布或德立替尼。

　　6.当检测出Braf突变，可以使用9291联合达拉菲尼。

　　7.当检测出PI3CA突变，可以使用9291联合mTOR抑制剂，如依维莫司等。

　　8.当病理检测发现患者已经转变为小细胞时，可以选择9291联合依托泊苷。除此，新的EGFR药物如EAI045也在试验进行中。

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