AMG337

　　这是一个新型的口服晚期抗癌药物，针对的靶点是MET基因。

　　MET基因突变在肺癌等多个实体肿瘤中频繁出现，而且MET基因还是一个后续的耐药基因突变。但是我们不是有克唑替尼，XL184这些针对MET的药物了吗，为何还要说这个AMG337呢？

　　首先，针对任何一个基因突变的靶点，多一个药物总是好的，因为有时候这个药物耐药了，换另一个药物可能就起效，也就是这些药物的作用机制是稍有不同的。

　　其次，这个AMG的药物刚刚披露的是I期临床试验数据，治疗效果还是不错的。

　　具体数据我们一起来看一下这个研究：

　　药物安全性过关

　　一般I期临床首先看其安全性，其次才是看治疗效果。

　　我们来看看AMG337的安全性是否过关：

　　共有111个病人接受了一个以上的剂量的AMG337，相应的副反应如下。

　　最常见的治疗副作用是头疼（比例为63%），第二位的治疗副作用是恶心（占比为31%）；

　　23个病人出现了3级以上的治疗副反应（占比21%），其中6个病人是头疼，5个病人是疲劳；

　　13个病人有大于1种的剂量限制性毒副作用，也就是有2种及2种以上的副反应。

　　另外，AMG337吃下去之后，大约3个小时，血液的药物浓度就达到最大了，也就是说这个药物的吸收效果和安全性都是很不错的。

　　治疗效果明显

　　入组的病人包含多个癌种类型，根据发病病灶的不同，划分为3个队列。

　　1组：胃癌、胃食管癌或食道癌；

　　2组：非小细胞肺癌；

　　3组：其他类型的肿瘤。

　　111个病人中，有27个病人是存在MET基因扩增的癌症病人，通过FISH或二代基因测序来确定其基因扩增情况，占比21%。

　　其他的病人则是MET基因没有存在扩增。AMG治疗的所有病人的治疗应答率为9.9%，也就是达到肿瘤病灶显著缩小超过30%的病人（这个临床称之为部分缓解），以及肿瘤病灶完全消失的病人（完全缓解），这两部分病人的比例占总数的9.9%。

　　如果是我们将病人局限在存在MET基因扩增这个范围，则治疗应答率达到了29.6%，提升了2倍。如下图所示，也就是说明AMG337针对MET基因扩增的病人治疗效果是最好的。

　　再看另一个指标，缓解持续时间（DOR），也就是从病人用药评估有效，达到了PR和CR之后，随着不断持续用药，肿瘤产生耐药了，截止到病情进展的这个时间。这个时间就是缓解持续时间。AMG337在所有病人的中位缓解持续时间是202天，在MET基因扩增的病人的中位缓解持续时间是197天。

　　一名食管腺癌的病人使用AMG337后病灶完全消失了，但是这个病人的MET基因扩增比例实在厉害，FISH验证扩增比例为25，也就是说MET基因是高扩增的。

　　最初每天一次用药，一次使用200毫克AMG337，在33周后病灶达到了完全消失，患者在第35周药物剂量降低，每天使用一次，每次150毫克。也就是，当MET基因扩增很高，很明显是驱动基因的情况下，即便是较低剂量的AMG337，也可以达到较好的治疗效果。

　　AMG337这个药治疗MET基因扩增的病人有治疗效果，且安全性可控，推荐的二期临床试验的剂量为每天一次，每次300毫克。对于一些之前经过多次治疗的MET扩增的病人，AMG337显示出卓越的治疗效果。

　　需要注意的是，AMG337对MET基因扩增的病人效果明显，尤其是对MET基因扩增或MET蛋白高表达的胃癌、胃食管结合部癌、食道肿瘤效果较好。

　　尽管可以在一些病人发现AMG337可以持续有效，但是多数MET基因扩增的病人不会一直有效（如上图所示），很多病人也是很快就病情再次进展了，这说明MET这个信号通路非常复杂。因此对于未来的精准用药，这可能需要不断持续地挖掘预测疗效的生物标志物。

　　当然，如果病人存在非常高的MET基因扩增，则病人使用AMG337有效的概率会是非常大的。我们也提醒这部分病人关注这个药物。有可能AMG337可以和卡博替尼，INC280或者卡博替尼组合来用。

　　参考文献：

　　HongDS，etal.,Phase1StudyofAMG337,aHighlySelectiveSmall-MoleculeMETInhibitor,inPatientsWithAdvancedSolidTumors.ClinCancerRes.2018Nov13.pii:clincanres.1341.2018.

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