PD1近几年在肺癌治疗中崛起，其适用人群广，获益长期有效。在EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，靶向药（TKI）占了最主要地位。有人设想，将PD1与TKI联合治疗，是否可达到最佳疗效。但数个临床研究却打破这种强强联合的幻想，数据说明PD1不但对EGFR突变的疗效更低，联合TKI也无法达到太好的效果，并且放大毒副作用，PD1能否用于EGFR阳性患者变成了众人顾虑。其实，并不是所有临床数据都那么负面，小编今天给大家分享几个PD1联合EGFR-TKI治疗的试验，供大家参考用药抉择。

　　Keynote021：Keytruda联合特罗凯一线治疗可翻倍PFS！患者可耐受

　　该I/II期、多中心试验中，队列E及F观察了PD1联合EGFR靶向药（TKI）一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者，两队列给药分别为Keytruda（pembrolizumab，K药）2mg/kg每3周+厄洛替尼（特罗凯）150mg或吉非替尼（易瑞沙）250mg每日。队列E及F各纳入12及7例患者。两组的有效率分别为41.7%（特罗凯）及14.3%（易瑞沙）。在K药+特罗凯组中PDL1水平≥50%的所有患者都达到PR（部分缓解）。

　　让人惊讶的是，K药+特罗凯一线治疗的中位PFS居然高达19.5个月！完胜1代EGFR-TKI单药一线治疗的PFS（只有9-12个月），甚至超过了三代EGFR-TKI奥希替尼的18.9个月。不过，K药+易瑞沙中位PFS只有1.4m，并不理想。两组的中位OS分别为未达到（特罗凯）及13个月（易瑞沙组）。

　　上表总结，无论是ORR、PFS或OS，K药联合特罗凯都比易瑞沙组的疗效更好，说明K药联合特罗凯能让患者获益更多。

　　安全性方面，两组均无发生5级不良反应（AEs）。K药+特罗凯的耐受性尚可，但K药+易瑞沙组因严重肝毒性而在7个病人入组后停止招募。K药+特罗凯最常见的AEs为皮疹和腹泻，≥3级皮疹有2例；另一组最常见AEs为肝转氨酶（ALT/AST）升高及腹泻，4例患者因转氨酶升高而永久停止治疗。

　　CheckMate012:O药联合特罗凯二线治疗可长期获益

　　该I期试验分析了Opdivo（nivolumab，O药）联合特罗凯治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的临床疗效。共纳入21例患者，其中20例既往用过特罗凯治疗（无化疗），均因PD而停用，另1例为初治患者。20例经治患者的ORR（客观有效率）为15%，疾病控制率（DCR）为65%。中位PFS为5.1个月，中位OS为18.7个月。

　　无论患者T790M表达如何，都有观察到疗效。初治的那1例患者为L858R及S768I共突变，PDL1表达为65%，在O药+特罗凯治疗2.2个月后达到PR，随后在27个月达到CR，至数据截取时仍存活，疗效令人满意。所有患者的治疗过程及应答见下表，截止2017年12月1日，所有存活的8例患者生存期都达到5年以上！联合治疗的临床获益可观且持久。

　　安全性方面，所有患者都出现至少一种治疗相关性AEs，但大多为1-2级，无4-5级AEs被报道。最常见的AEs包括皮疹（48%），疲乏（29%），甲沟炎（29%）等等。24%（5例）患者出现3级AEs，包括肝转氨酶升高、腹泻、体重下降，10%（2例）患者因不良反应停止用药。

　　其他有效试验

　　另一1b期试验用易瑞沙联合或序贯durvalumab10mg/kg治疗，10例初治患者的耐受性尚可，3/4级不良反应为ALT/AST升高，通过药物减量及激素可控制。患者联合治疗的ORR为778%，序贯治疗的ORR为80%。

　　另一1b期试验纳入28例患者，使用atezolizumab1200mg联合厄洛替尼150mg治疗，所有不良反应均可控，耐受性良好，无ILD被报道。试验ORR为75%。

　　小结：

　　Keynote021表明，PD1联合1代EGFR-TKI特罗凯一线治疗EGFR突变患者居然可让PFS延长整整一倍！且患者耐受性尚可。与易瑞沙相比，特罗凯与PD1联用临床获益更多。另外，Checkmate021中也看到O药联合特罗凯在二线治疗同样也能起到不错的疗效，并且持久获益。

　　数据证实，PD1联合特罗凯可能是个临床可行的方案，无论一线或二线治疗的疗效都不差。但基于目前研究样本较小，仍需进一步研究来证实。并且，也有一些PD1+TKI的临床结果并不那么理想，以下小编例举一二，以供对比。

　　TATTON研究：患者耐受性欠佳，免疫联合TKI可行性待定

　　TATTON试验为Ib期，评估durvalumab（PDL1单抗）联合奥希替尼（AZD9291）治疗EGFR阳性NSCLC的疗效。共有23例经EGFR-TKI治疗及11例初治的患者接受奥希替尼80mg/日联合durvalumab3mg/kg或10mg/kg治疗，按经治/初治分为A及B组。其中10例经治患者接受3mg/kg剂量，其余24例（13例经治及11例初治）接受10mg/kg。经治患者的ORR为67%（T790M阳性）及21%（T790M阴性），初治患者ORR为70%。

　　虽然有效率还不错，但安全性并不那么乐观。入组患者有34%（13例）出现间质性肺炎（ILD），其中5例为≥3级ILD，大部分ILD患者都用激素控制并停药。ILD发生中位时间为治疗后69天。考虑到既往数据奥希替尼出现ILD只有2-3%，durva只有不到2%，且高发ILD的原因不明，TATTON研究的往后招募都被终止。与其同期进行的另一III期奥希替尼+durva试验也被停止。

　　总结

　　综上，大部分研究都提示PD1联合EGFR-TKI能一定的提高临床ORR，延长PFS，且获益持久。但同时不可忽视的也有其成倍放大的不良反应，尤其是间质性肺炎的发生。或许，免疫标志物PDL1高表达患者可做联药治疗，tmb高表达/抽烟患者（一般抽烟患者tmb表达更高）也可能是联合治疗的获益人群。不过话说回来，目前还缺乏可靠的临床数据支撑，因此想尝试联药治疗的患者仍需三思而行、谨慎观察用药反应，以避免AEs带来不必要的麻烦。

　　目前我司也有对接EGFR突变的相关临床试验，报名和入组都免费，见文末。

　　参考文献：

　　1.HonggeLiangetal.Immunotherapycombinedwithepidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitorsinnon-small-celllungcancertreatment.2018

　　2.Myung-JuAetal.EGFRTKIcombinationwithimmunotherapyinnon-smallcelllungcancer.2017

　　3.YangJC-H,etal.,BriefReport:PembrolizumabinCombinationWithErlotiniborGefitinibasFirst-LineTherapyforAdvancedNon–Small-CellLungCancerWithSensitizingEGFRMutation,JournalofThoracicOncology(2019)

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