日本药企小野制药(Ono Pharmaceutical)近日宣布，Braftovi(binimetinib，一种MEK抑制剂)和Mektovi(encorafenib，一种BRAF抑制剂)方案已获日本监管机构批准，用于经检测证实存在BRAF V600突变的不可切除性黑色素瘤患者的治疗。在美国和欧盟，该组合方案分别于2018年6月和2018年9月获批用于经检测证实存在BRAF V600E或V600K突变的不可切除性或转移性黑色素瘤患者的治疗。值得注意的是，Braftovi不适用于野生型BRAF黑色素瘤的治疗。

　　Braftovi+Mektovi组合方案的获批，是基于III期临床研究COLUMBUS的结果。数据显示，与罗氏晚期黑色素瘤特效药Zelboraf(vemurafenib，威罗菲尼)相比，Braftovi+Mektovi组合方案(binimetinib 45mg每日2次+encorafenib 450mg每日一次)使无进展生存期显著延长了一倍(中位PFS：14.9个月 vs 7.3个月，HR=0.54，95%CI:0.41-0.71，p<0.0001)。该研究中，Braftovi+Mektovi方案组仅有5%的患者因不良反应停止治疗，该方案组最常见的不良反应(≥25%)为疲劳、恶心、腹泻、呕吐、腹痛和关节痛。

　　2018年2月公布的COLUMBUS研究总生存期(OS)分析数据显示，与Zelboraf(960mg，每日一次)相比，Braftovi+Mektovi方案显著降低了死亡风险(HR=0.61，95%CI:0.47-0.79，p<0.0001)：Zelboraf单药组中位OS为16.9个月，Braftovi+Mektovi方案组中位OS为33.6个月。这些积极数据进一步增强了BRAF/MEK抑制剂组合疗法的临床证据。

　　业界认为，Braftovi+Mektovi组合将在晚期BRAF突变黑色素瘤细分市场，主要针对诺华公司的Tafinlar+Mekinist方案展开竞争。华尔街知名投行Jefferies之前表示，在这一细分市场，Braftovi+Mektovi组合方案可以比诺华的组合方案做的更好，后者在该市场的年销售额额大约为4亿美元。

　　Braftovi+Mektovi组合方案是治疗BRAF突变黑色素瘤在III期临床中生存期超过30个月的首个靶向疗法，代表着BRAF突变黑色素瘤的一种新的临床护理保准。由于有将近一半的确诊为转移性黑色素瘤的患者检测出BRAF突变，Braftovi+Mektovi方案的获批，对黑色素瘤患者群体而言将是一个大好消息，将满足该类患者群体中存在的一个关键未满足医疗需求。

　　2017年5月，小野制药行使授权协议，从美国生物制药公司Array BioPharma获得了Braftovi和Mektovi日本和韩国的开发和商业化权利，Array公司保留着2个产品在美国和加拿大的独家权利，以色列制药公司Medison授权获得这2种产品在以色列的独家商业化权利，法国皮尔法伯集团(Pierre Fabre)授权获得这2种产品在所有其他国家的独家商业化权利，包括欧洲、拉美和亚洲(日本和韩国除外)。

　　MEK和BRAF是MAPK信号通路(RAS-RAF-MEK-ERK)中的关键蛋白激酶。研究表明，这一通路调节了包括细胞增殖、分化、存活、血管生成在内的多种关键细胞活动。在许多癌症中，如黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺癌，这一信号通路中的蛋白质已被证实异常激活。

　　binimetinib是一种MEK抑制剂，encorafenib则是一种BRAF抑制剂，这2种药物均靶向该信号通路中的关键酶。目前，Array也正在评估binimetinib和encorafenib治疗其他类型癌症的潜力，包括BRAF突变结直肠癌。

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