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首个国产三代靶药上市在望!全面观览EGFR突变新药

文章出处:癌症药物网 人气:-发表时间:2019-01-28 15:18:00

  EGFR为非小细胞肺癌(NSCLC)的常见突变,目前FDA批准的EGFR-TKIs靶药有一代的吉非替尼、埃克替尼及厄洛替尼;二代的阿法替尼、达克替尼;和三代的奥希替尼。低毒高效的靶向药研发与时并进,近期不断有新药以漂亮的临床数据火热登场,其中国产三代药艾维替尼的上市已获得CDE受理。今天小编就借着艾维替尼即将上市之际,提前给大家介绍各个新兴靶药的风采,其中包括两种国产三代靶药及数个国外热议药。


  首个国产EGFR三代药即将上市,艾维替尼二线控制率达75%!


  艾维替尼(Avitinib,AC0010)是由艾森生物自主研发的国内首个第三代EGFR靶药,其作用如同奥希替尼(AZD9291),对EGFR常见敏感突变(19del/L858R)及T790M都有抗癌活性。该药的1期试验共纳入52例既往经过EGFR靶药治疗进展的患者,二线使用艾维替尼治疗,其中87%(45例)为T790M阳性。结果显示,患者的总体客观有效率(ORR)为36.5%,疾病控制率(DCR)为75%。亚组分析,T790M突变的患者有效率明显更高(42.2%vs0%)。无进展生存期(PFS)的估计范围为14.0至35.6周。


  安全性方面,药物引起的≥3级不良反应(AEs)发生率为19%,其中15%(8例)停止治疗。药物引起严重AEs的发生率为7.7%。患者总体耐受性尚可。


  优先审评,国内有望今年上市:


  2018年8月9日,CDE公示了第三十一批拟纳入优先审评程序药品注册申请的名单,其中备受关注的首个国产三代EGFRTKI-艾维替尼赫然在列,具体审评信息如下:


  艾维替尼为国产三代EGFR靶向药,研究数据展示了可观的治疗作用,希望该药能尽快获批,为国内患者带来更多选择。


  国产三代TKI艾氟替尼:入脑效果强,试验热招中


  在第十届WCLC(世界肺癌大会)上,报道了由上海艾力斯医药科技有限公司研制的3代EGFR-TKI——艾氟替尼(AST2818)的一期临床数据。试验共纳入12例一代EGFR-TKI耐药的T790M(+)的晚期NSCLC患者,以剂量递增方式进行艾氟替尼治疗。结果为7例患者达到PR(部分缓解),ORR为58%;另外还有4位患者达到SD,肿瘤控制率(DCR)高达91%。


  在20mg剂量组,艾氟替尼就已经开始起效,一位肿瘤缩小50%,另外一位缩小超过20%。其中有1例患者,接受80mg的剂量后,达到CR(完全缓解),并且持续时间超过了8个治疗周期。


  除了对肺部病灶效果明显,多例患者的脑部病灶也出现PR(超过30%的缩小)。此外,该药对淋巴、骨等病灶也有一定的作用。


  拓展试验:


  进一步拓展共纳入了96例艾氟替尼的ORR达到66.7%,DCR高达95%!


  17例中有两例的脑部病灶达到CR,7例患者病灶达PR,颅内ORR为53%,8例颅内病灶稳定(SD),并无患者出现病灶进展,所有患者平均颅内病灶缩小42%。


  国产3代EGFR-TKI艾氟替尼的疗效非常可观,入脑效果强,且安全性也很好,非常具有发展潜力。我司目前有对接艾氟替尼试验,有意可以文末扫码进群报名。


  AZD3759:脑转移克星,颅内有效率83%!


  AZD3759是一种口服的脑透性较强的TKI药物。在临床前试验,它展示了良好的脑膜及脑转移抗癌性。后续开展的BLOOM研究分为两个队列,奥希替尼及AZD3759组。这里重点介绍AZD3759组,共纳入了20例脑膜或脑转移的EGFRL858R或19Del阳性NSCLC患者,均为初治,且脑转移患者均未行全脑放疗,给药剂量为200mg/300mg,bid。


  对于初治的脑转移患者,颅内ORR可达到83%(14个PR及1个CR),最佳肿瘤中位变化率为-54%(缩小了54%)。


  对于颅外病灶,颅内ORR可达到72%(11个PR及2个CR),最佳肿瘤中位变化率为-50%(缩小了54%)。


  对于颅内病灶,总体ORR为65%,DCR达90%。


  治疗相关的≥3级不良反应占50%,导致停药的有2例(10%)。常见的AEs包括皮肤及皮下组织疾病(95%)、胃肠反应(85%)、感染(55%)、转氨酶升高(40%)等等。


  无论是颅内或颅外病灶,AZD3759的疗效都非常可观,且起效迅速,是个潜力十足的TKI。它的不良反应与其他EGFR-TKIs相似。为了证明其疗效,还需等待PFS及OS的数据获取。


  三代TKI纳扎替尼:控制率高达93%,入脑好


  Nazartinib(纳扎替尼,EGF816)是第三代EGFR-TKI,该药的II期临床试验部分结果在2018年ESMO大会上公布。


  试验共纳入45例EGFR21-L858R(+)或/和19del(+)的晚期初治NSCLC患者,接受口服纳扎替尼(150mg,qd)。亚洲患者占了62%。试验的ORR(客观有效率)为64%(29例),其中1例达到PR(完全缓解),DCR(疾病控制率)为93%。6个月DoR(反应持续时间)率为91%,6个月PFS(无进展生存)率为83%,6个月OS(总生存)率为95%。PFS、DoR及OS未达到。


  脑转移疗效不俗:


  入组时共有17例脑转移患者,其中9例(53%)患者有脑转移消退。基线无脑转移的27例患者中,仅有1例在治疗过程出现新的脑转移。


  常见不良反应(AE)是包括腹泻(38%)、斑丘疹(31%)、口腔炎(24%)、咳嗽(22%)、食欲下降(22%)、瘙痒(20%)和发热(20%)。最常发生(超过5%)的≥3级AE是斑丘疹(发生率为9%)。9例患者出现PD(疾病进展)而停药,1例因斑丘疹而停药,1例患者出现死亡。


  总体来说,纳扎替尼一线治疗EGFR(+)的疗效可观,具有良好的入脑效果,且安全性可控。但试验数据未收集完,需要进一步的观察以确定其临床疗效,看看是否可与奥希替尼相媲美。


  三代药Lazertinib入脑效果强,安全性佳


  Lazertinib是韩国柳韩洋行的不可逆的第三代EGFR-TKI,具有强大的血脑屏障穿透能力。I/II期临床试验共纳入105例经过EGFR-TKI治疗过的EGFR(+)晚期NSCLC患者。剂量递增组共33例患者,Lazertinib给药剂量为20-240mg,qd;剂量扩增组共72例,给药剂量为40-240mg,qd,21天为一周期。在91例可评估的患者中,ORR达到64%。其中T790M阳性的有76例,ORR67%;阴性的ORR为47%,明显较低。9例脑转移患者的颅内ORR为56%。


  最常见的AEs为皮肤瘙痒(12%)、食欲下降(11%),皮疹(11%)和便秘(10%)。3级以上不良反应比例为5%。药物暴露量与剂量正相关。没有观察到剂量限制性毒性。


  TAK-788对20外显子插入疗效佳,控制率达94%


  TAK-788是武田制药研发的不可逆EGFR-TKI(AP32788),可以抑制EGFR及HER220外显子插入突变,I/II期临床试验在进行中。试验纳入57例晚期NSCLC患者(经二线以上治疗占79%,20外显子突变有39名,HER220外显子插入突变13例,其余EGFR类型7例)。


  TAK-788在80mg-160mg剂量范围内时,在18例EGFR20外显子插入突变患者中有1例达到CR,6达到PR(3例待确认),6例SD,ORR为39%,DCR为94%,4名已确认有效的患者中位DoR超过222天,其中3名仍在临床组中。只有1例HER220外显子插入突变患者达到PR,而且有待确认。


  (图片源于希望树)


  常见≥3级AEs包括腹泻(6%)、恶心(6%)、呕吐(6%)、斑状丘疹(3%)、乏力(3%)、高血压(3%)和腹痛(3%)。共4例患者出现剂量限制性毒性。


  波奇替尼:对EGFR或HER220ins突变都有治疗作用


  2018年WCLC大会上,波奇替尼(poziotinib)的报道为EGFR和HER2的20ins突变患者带来了希望。细胞实验发现了波奇替尼与其他TKIs相比,其对EGFR及HER2的20ins变异细胞的杀伤所需的药物浓度(即标准IC50浓度)最低,表现出强势的抑癌效应。


  在前期研究发现其对20ins突变的抑制效果后,波奇替尼II期开放性试验在美国安德森癌症中心(MDACC)进行。试验队列分为两组(EGFR-20ins+及HER2-20ins+),纳入治疗线数≥1的56例NSCLC患者(排除T790M+).对于EGFR-20ins+的患者,波奇替尼ORR达55%,中位PFS达到5.5m。


  波奇替尼在HER2-20ins+的NSCLC患者ORR也达到50%,PFS达5.1m。


  三级及以上的治疗相关不良事件发生占56%,5级占1.5%,因不良事件而停药占3%。3级以上不良事件包括腹泻、口腔黏膜炎、大便失禁、皮疹、恶心、呕吐、体重减轻、疲劳和低血钾。


  三代靶药Olmutinib在韩国获批,二线治疗有效率62%


  Olmutinib(HM61713)是韩美研发的口服第三代T790MEGFR抑制剂,主要用于晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。2016年5月,Olmutinib在韩国获批上市,用于既往接受过TKI治疗的局部晚期或转移性EGFRT790M突变NSCLC患者的治疗。获批主要基于I/II期研究结果,有效率达到62%,控制率达到91%。FDA也于2015年12月21日授予该药突破性药物资格。


  三代靶药Mavelertinib,初现优良疗效


  在1期剂量递增试验中,纳入26例既往EGFR靶药耐药的患者接受Mavelertinib(PF-7775)治疗,可评估患者为25例,其中T790M阳性占14例。总体有效率(ORR)为42.3%,控制率(DCR)为65.4%。


  安全性方面,≥3级AEs为腹泻15.4%及皮肤毒性30.8%。患者耐受性良好。


  总结


  综上,已有多种EGFR靶药在临床试验中爆出亮眼数据,各有特色,可谓百花争艳。而国产靶药也不甘示弱,除了以上报道的艾维替尼及艾氟替尼外,还有诸多国产TKI正处于临床研究阶段,具体可见下表。


  好消息!EGFR突变有好药可以免费用!目前我司也对接艾氟替尼、BPI-7711等多个EGFR靶药的临床试验,报名及入组用药均免费,有意患友可以在文末扫码进群报名。


  参考文献:


  1.VineethSukrithetal.EmergingdrugsforEGFR-mutatednon-smallcelllungcancer.2018.


  2.https://www.esmo.org/Oncology-News/Nazartinib-EGF816-treatment-naive-EGFR-mutant-NSCLC-Tan


  3.HeymachJV,etal.WCLC2018.AbstractOA02.06.


  4.Myung-JuAhnat2017ASCOAnnualMeeting


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