EGFR突变型肺癌人群是晚期肺癌中最幸运的一类患者，目前研发的一代、二代、三代EGFR-TKI靶向药的口服治疗可让患者获得长期高质量的生存，是目前肿瘤精准治疗的典范。特别是伴随2017年奥希替尼的国内上市，更让国内患者的生存优势提升到新高度。

　　作为EGFR-TKI第三代靶向药的奥希替尼（osimertinib，AZD9291），初治首选可达到18.9个月的无疾病进展生存期（PFS），可谓史上最高，目前被肺癌患者广泛应用。随着使用人群的增加，目前奥希替尼的耐药处理引起大家的广泛关注。针对此问题，国内外出现了很多新的论点及处理方法，现汇总供临床处理参考。

　　观点一

　　奥希替尼耐药，不同使用线数，不同结局

　　目前临床上使用奥希替尼的方式主要有两种：

　　在疾病初诊时，检测发现EGFR敏感突变（19del/L858R），第一个治疗药物就用奥希替尼，称为奥希替尼的一线治疗。

　　确诊EGFR敏感突变的晚期肺癌后，首次使用了一代/二代EGFR靶向药，耐药后测得T790M阳性，再改用奥希替尼，称为奥希替尼的二线治疗。

　　那两种不同使用线数下奥希替尼的耐药机制是一样的吗？我们来看一下研究数据。

　　一、一线使用奥希替尼耐药后突变情况

　　在FLAURA一线使用奥希替尼耐药的91例患者中，基因检测分析显示最常见的耐药机制包括MET扩增（15%）及EGFR-C797X突变（7%）。其余还有PIK3CA（7%）、HER2扩增/突变（3%）、SPTBN1-ALK（1%）、BRAFV600E（3%）、KRAS（3%）及细胞周期基因改变等等。未发现T790M突变，未出现向小细胞肺癌（SCLC）或肺鳞癌（SqCC）的转化。整体继发突变类型较为简单，临床易处理。

　　二、二线使用奥希替尼耐药后突变情况

　　二线使用奥希替尼的AURA3研究中，73例耐药患者的基因检测分析显示，最常见的耐药机制包括EGFR获得性突变（21%）及MET扩增（19%），其中EGFR获得性突变又以C797X为主（15%）。其他还有细胞周期基因改变（12%）、HER2扩增（5%）、PIK3CA（5%）、癌基因融合（4%）及BRAFV600E（3%）等等。在此研究中，所有C797X突变与T790M均为顺式（cis）结构共存。此外，49%患者出现T790M缺失。二线耐药的整体突变复杂很多，这种共发顺式突变也比较难处理。

　　小结：一线二线耐药机制整体相似，但二线耐药相对更复杂

　　以上数据展示的奥希替尼一线二线使用后的耐药机机制虽有相同处，但也充满异质性。同样以2018年ESMO（欧洲肿瘤大会）上的一张对比图片，可以看出：

　　1、一线和二线都有相似的主要耐药机制，即MET扩增和C797S。MET扩增的比例大致相同，15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制，具体可见第二部分。而C797S却大有不同，一线奥希替尼耐药后未发现T790M突变，即出现的C797S是单发的，这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感，临床处理相对容易。但二线使用奥希替尼产生的C797S突变绝大多数都是与T790M共发的，且AURA3研究中显示均为顺式突变。这类共发突变，特别是顺式突变，目前在临床的处理模式仍在摸索中。

　　2、一线奥希替尼耐药后不会出现T790M的继发突变，因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的，也会避开T790M与其他突变的共存。当然一线奥希替尼长期使用下也可能会诱导出其他的继发EGFR突变，如C797S的原位突变。这时我们的处理思路可采用三代序贯一代。

　　3、二线奥希替尼耐药的继发基因改变，无论是EGFR原位的或其他基因的旁路激活，类型都更复杂一些，甚至多种同时存在，从机理上讲，这是经过一代、三代EGFR-TKI长期筛选诱导下的结果。

　　4、二线奥希替尼耐药后可能会出现向小细胞肺癌和肺鳞癌转化的可能，发生率在4%左右。而这种病理类型的转化在一线奥希替尼耐药后是未曾发现的，临床处理难度及结局也自然不同。

　　观点二

　　奥希替尼耐药处理的新进展

　　一、C797S单发突变：一线奥希替尼耐药常见原因，一代TKI靶向药可有效抑制。转换思维，一线使用奥希替尼，部分患者是否可以进入“三代序贯一代序贯三代”的超长待机模式

　　继发的C797S单发突变是一线奥希替尼耐药后的常见耐药机制，临床处理思路也许不再是一代序贯三代，而是三代序贯一代。对于C797S单发突变，一代TKI靶向药是可以完美抑制的。如果再继续延伸，患者在长期使用一代TKI靶向药后，有可能会诱导产生T790M的继发突变，此时患者可以再次用回奥希替尼，最终将从“三代序贯一代序贯三代”的超长治疗模式中最大获益，生存期将最大程度叠加。

　　二、C797S共发突变：二线奥希替尼耐药常见原因，顺式、反式处理各不同。

　　当T790M突变和C797S突变位于同一条染色体上，我们称之为顺式构型（cis）；位于相对面的染色体上，称之为反式构型（trans）。两种方式的治疗策略完全不同。至于顺式反式怎么知道，这个基因检测报告上会明确告知。

　　1、C797S反式结构，一代联合三代治疗

　　患者，男，41，查有肺癌纵膈及骨转移，EGFR19缺失，先后用特罗凯、化疗、O药（nivolumab）进展。检测发现19del、T790M及C797S反式突变（trans），患者使用易瑞沙联合泰瑞沙治疗。不到3天症状缓解出院，2周后胸片显示淋巴管炎改善。

　　2、C797S顺式结构，布加替尼起关键作用

　　患者，女，66岁，晚期肺腺癌，口服吉非替尼20个月后，病灶进展，改用奥希替尼，肺部病灶明显缩小。1年后肺部病灶再次增大，基因检测示：21-L858R、20-T790M及C797S顺式突变。患者使用奥希替尼联合贝伐单抗，肺部病灶缩小，症状缓解，3m后又进展。患者加用布加替尼，达到PR。患者至今还在维持三药联用的方案治疗。

　　三、MET扩增：采用MET抑制剂可有效抑制

　　MET扩增常常与EGFR突变共存，因此处理上采用EGFR抑制剂+MET抑制剂，目前已有很多得到报道的临床研究支持。

　　1、奥希替尼联合沃利替尼，有效率达33%。

　　1b期TATTON研究分析，对于既往T790M阳性使用过奥希替尼治疗，耐药后采用奥希替尼+沃利替尼（salvolitinib）治疗，其客观有效率（ORR）可以达到33%。联用方案在后线治疗的疗效仍然可观。

　　2、吉非替尼联合INC280，控制率高达73%

　　吴一龙教授的团队采用吉非替尼联合INC280治疗吉非替尼耐药后MET+的患者，整体有效率（ORR）达29%，疾病控制率高达73%，中位缓解时间为5.6个月。

　　疗效的高低与MET扩增的程度或MET蛋白的表达高低成正比。MET基因扩增GCN≥6组的有效率最高，达到了47%，中位PFS为5.49个月。免疫组化MET蛋白表达3+组的ORR为32%，中位PFS达到了5.45个月。

　　此研究中吉非替尼虽为一代TKI，但结果同样提示EGFR-TKI耐药后MET阳性的患者，联用MET靶向药可以取得不错的收益。

　　四、化疗

　　除了上述常见的继发突变引发的耐药外，对于其他不明耐药原因或不好处理的患者，基本都要归于化疗路径，按照具体的病历类型选择合适的化疗方案。免疫治疗目前不是十分支持用于EGFR突变靶向耐药的患者群，除非患者有较高的证据支持（如PDL1高表达、高TMB负荷等）。

　　总结

　　1.奥希替尼的耐药无论是一线耐药还是二线耐药，总体机制相似，但又有不同，建议临床尽早使用，避免后期耐药处理的复杂情况。

　　2.转换思维，临床目前常规思维是一代序贯三代，习惯T790M的出现。但若提早使用奥希替尼，可避免后期T790M的出现。部分患者将从三代序贯一代甚至再序贯三代的超长治疗模式中最大获益。

　　3.耐药后联合治疗是目前临床常见的处理方式。

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