根据两项重要III期临床研究的积极结果，癌症免疫疗法与一种靶向药物联合用药可能很快成为转移性肾癌(RCC)的标准疗法。这两项研究分别来自默沙东和辉瑞，尽管各大制药商投资甚多，但涉及癌症免疫疗法的成功组合疗法仍然有限。

　　根据上周六(2月16日)在美国临床肿瘤学会泌尿生殖肿瘤研讨会上公布的数据，默沙东PD-1免疫疗法Keytruda和辉瑞/默克PD-L1免疫疗法Bavencio分别联合Inlyta，疗效比标准疗法Sutent更加有效。Inlyta和Sutent均由辉瑞生产，是两种靶向抗癌药，部分作用机制均为抑制肿瘤新生血管的形成。

　　法国维勒瑞夫古斯塔夫·鲁西研究所研究员Bernard Escudier周六发表在《新英格兰医学》杂志上的一篇社论写道，“这两种组合疗法都有望成为新的护理标准，并将被纳入到未来的肾癌治疗指南。”

　　两项研究入组的都是既往未接受治疗的RCC(最常见的肾癌类型)患者。RCC被认为是免疫肿瘤学疗法的第三大治疗市场，仅次于肺癌和黑色素瘤。但到目前为止，只有百时美施贵宝(BMS)的癌症免疫疗法获得了治疗RCC的批准。该公司PD-1免疫疗法Opdivo作为单药疗法在2015年获得美国FDA批准，Opdivo与另一种免疫疗法Yervoy的组合也于2018年4月获批。

　　默沙东和辉瑞将可能很快对BMS发起挑战。目前，FDA已经受理Keytruda+Inlyta组合及Bavencio+Inlyta组合的申请文件，并授予了优先审查资格，预计将在今年6月份作出批准决定。

　　生存受益

　　默沙东的研究尤其令人印象深刻，与Sutent治疗组相比，Keytruda+Inlyta治疗组死亡风险降低了47%，近90%的患者在一年后仍然活着，这一结果超过了去年10月的预期，当时默沙东只是宣布该研究达到了主要终点。本周早些时候发布的一份摘要展示了这项研究的顶线数据，但直到周六才有了完整的数据。

　　尽管Suent等抗血管生成药物以前是RCC的标准疗法，但Opdivo+Yervoy组合已越来越多地应用于中、低风险患者的一线治疗。在BMS之前的研究显示，更多患者获得了完全缓解，且生存数据随访已超过30个月。但早期支持批准Opdivo+Yervoy组合一线治疗肾癌的结果显示，表达PD-L1的患者和不表达PD-L1的患者在死亡风险降低方面存在很大差异。

　　辉瑞Bavencio+Inlyta组合的生存结果尚未成熟，还未显示出相对于Sutent的统计学优势;Inlyta作为一种酪氨酸激酶抑制剂是如何确切地补充免疫检查点抑制剂，目前也还不完全清楚。但默沙东和辉瑞的数据，特别是默沙东，支持了将两类药物进行联合用药，其组合疗法的中位无进展生存期更长，缓解率更高。默沙东研究中纳入的所有患者组都观察到了生存获益，不论疾病风险状态和PD-L1表达水平如何。

　　分析人士此前推测，默沙东的研究招募了更高比例的PD-L1阳性患者，理论上这将带来更大的益处。但统计分析显示，Keytruda+Inlyta组合在PD-L1阳性和阴性组中的生存益处相似。(研究使用了不同的方法来检测表达。)

　　与大多数组合一样，默沙东和辉瑞的组合疗法也都有显著的副作用。两项研究的治疗组中，大约3/4的患者经历了3级或更高级别的不良事件。默沙东研究中约11%的患者处于安全考虑停药，而辉瑞研究中约8%的患者停药。

　　组合策略

　　癌症免疫疗法最先批准的是晚期黑色素瘤，之后逐渐扩展至广泛的肿瘤类型。目前，Keytruda和Opdivo已分别被批准治疗多达11种和8种不同的癌症。然而，仍有很多患者接受免疫疗法未获得受益，而且这些疗法仍然常常在其他老药治疗之后使用。

　　这一现实促使制药公司测试一系列组合，包括尝试其他免疫疗法、靶向药物、化疗和放疗作为潜在的组合对象。在所有这些努力中，只有少数几个被证明联合用药更有效，包括Opdivo+Yervoy，以及Keytruda联合化疗用于肺癌。

　　随着默沙东和辉瑞数据的出炉，免疫检查点抑制和酪氨酸激酶抑制进行组合在这份清单中地位更加坚定。癌症研究所(CRI)所长Jill O’Donnell Tormey在接受采访时表示，“我认为，随着我们对内在生物学的进一步了解，将会看到持续的进展。梳理出肿瘤中导致免疫活性和抑制的因素，将有助于促成有意义的‘逆向工程’治疗组合。”

　　制药公司也相当乐意测试新的假设。CRI收集的数据显示，截止2019年2月10日，145项积极的临床研究正在检测RCC的免疫治疗，其中130项是联合试验。

　　虽然默沙东和辉瑞现在可能在肾癌领域展开竞争，但据CRI统计，BMS在许多正在进行的临床研究中占据相当大的领先地位，该公司有10项研究处于III期，26项处于II期。将Opdivo与另一种酪氨酸激酶抑制剂Cabometyx联合用药的研究预计将在今年晚些时候公布结果。(新浪医药编译/newborn)

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