肝癌研究飞速发展，各个大会相继爆出EASL指南、新英格兰指南、NCCN指南、CSCO指南，小编摘取重点内容供各位同道、患友鉴赏，文末的“阅读原文”更可以下载指南文件。

　　EASL指南

　　EASL指南根据证据水平和推荐强度，提出了肝癌的治疗建议，国际指南中认可的治疗方法(强烈的积极建议)如绿色标注所示：一线治疗用索拉非尼、乐伐替尼，二线治疗用瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫卢单抗（AFP>400ng/ml）。化疗栓塞、射频消融、经皮酒精注射、符合米兰标准的肝移植。需要更多证据支持的治疗方法(微弱的积极建议)用橙色表示：O药，降期到米兰标准等。而没有得到认可的治疗方法(强烈的消极建议)用红色表示:术后辅助治疗、化疗、其他分子靶向治疗包括舒尼替尼、利尼伐尼、布立尼布、tivantinib、厄洛替尼、依维莫司等。

　　指南还进一步分析了每个靶向药物的临床数据。

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　　索拉非尼

　　2007年，III期SHARP试验的结果显示索拉非尼与安慰剂相比具有生存优势(中位OS:10.7个月vs7.9个月，P<0.001)，这标志着晚期HCC治疗的突破。有意思的是，后续的研究发现，HCV+、中性粒细胞与淋巴细胞比值低的患者使用索拉非尼更能获益，索拉非尼治疗BCLCB期HCC患者的中位OS为15-20个月。索拉非尼治疗Child–PughA级肝细胞癌患者的中位OS为13.6月，治疗Child–PughB级肝细胞癌患者的中位OS为5.2月。

　　乐伐替尼

　　一项Ⅲ期试验证实乐伐替尼对比索拉非尼治疗HCC患者的非劣效性OS，OS:13.6月vs12.3月。乐伐替尼的PFS和OS远超索拉非尼:7.4月vs3.7月，24.%vs9.2%。亚组分析发现，AFP>200ng/ml的患者相较索拉非尼，乐伐替尼更能获益。乐伐替尼的不良反应发生率高于索拉非尼：43%vs30%，乐伐替尼组高发高血压；索拉非尼组高发手足皮肤反应。目前还没有对索拉非尼和乐伐替尼进行成本效益比较的研究报告，也没有生物标志物预测这两种药物的疗效。

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　　瑞戈非尼

　　瑞戈非尼的小型单臂Ⅱ期研究证实了其在肝癌二线治疗的抗肿瘤活性。在III期RESOUCE研究中，瑞戈非尼VS安慰剂治疗经治晚期肝癌患者，OS分别为10.6:7.8个月，P<0.0001，降低了37%的死亡率。ORR相比为：11%：4%，DCR相比为：62%：36%。与其他研究不同的是，本试验要求患者不仅索拉非尼耐药，而且至少接受索拉非尼治疗一段时间(28天内至少20天每天400mg)。瑞戈非尼还显著改善了次要终点，包括TTP(HR0.44,95%CI0.36–0.55;P<0.0001)和PFS(HR0.46,95%CI0.37–0.56;P<0.0001)。随后对索拉非尼治疗开始至死亡期间的总生存期进行评估，瑞戈非尼组的中位OS为26个月，安慰剂组的中位OS为19个月。

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　　卡博替尼

　　卡博替尼是一种小分子多靶点TKI，除了对VEGFR的抑制作用，还可以抑制MET和AXL。值得注意的是，HGF受体MET参与了HCC的发病机制和索拉非尼的耐药机制。在一项随机Ⅱ期研究评估了卡博替尼对初治HCC和索拉非尼耐药HCC患者的疗效，发现中位PFS为5.5月，41例患者中仅2例患者部分缓解，最终试验停止。

　　后续开展了一项全球性、随机、安慰剂对照、III期临床试验（CELESTIAL），与其他研究不同的是，71%的患者既往接受过一线治疗，29%的患者既往接受过2线治疗，结果发现，卡博替尼组的中位OS为10.2月，安慰剂组的中位OS为8.0月，P=0.0049。对于只接受过索拉非尼治疗的患者，卡博替尼的中位OS为11.3月，安慰剂的中位OS为7.2月。基于这项研究，2019年1月14号，美国FDA正式批准卡博替尼用于晚期肝癌患者的二线治疗。

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　　雷莫芦单抗

　　与小分子TKIs不同，雷莫卢单抗是一种抗VEGFR2的单克隆抗体，在REACH研究中，虽然主要研究终点的OS是阴性的，但对于AFP高（≥400ng/ml）的患者。OS可达到7.8个月，比安慰剂组4.2个月明显延长，P=0.006。REACH-2研究中，发现对于AFP≥400ng/ml的患者，雷默卢单抗对比安慰剂的OS也是显著延长：8.5月vs7.3月，P=0.0199。由此，雷莫卢单抗成为第一个对生物标志物选择的HCC人群具有临床效益的药物。值得注意的是，约40%的晚期HCC患者血清AFP达到了400ng/ml，这一特点与预后不良有关。有研究表明，HCC中AFP升高与高度的微血管密度和VEGFA表达水平高有关，为雷莫卢单抗的应用提供了理论依据。

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　　生存获益对比

　　在一线治疗中，分析各个药物对比索拉非尼治疗肝癌的生存期，发现只有乐伐替尼的OS对比索拉非尼为非劣效性，厄洛替尼+索拉非尼、linifanib、brivanib和Y90内放射治疗对比索拉非尼均没有延长OS。甚至sunitinib与索拉非尼相比，索拉非尼更能生存获益。

　　在二线治疗中，瑞戈非尼和卡博替尼生存获益显著，雷莫卢单抗治疗AFP≥400ng/mlHCC的生存获益明显，brivanib、tivantinib和依维莫司并没有生存获益。

　　新英格兰指南

　　新英格兰医学杂志最新刊登了一篇肝癌指南，根据BCLC不同分期，指导了对应的治疗方案，并详细叙述了每个治疗方案的特点。

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　　外科手术

　　BCLC0期或A期的患者在体能评分良好，肝功能良好，无明显门静脉高压症时，不论肿瘤大小，新英格兰指南推荐手术切除，患者术后5年生存率在60%以上，术后死亡率较低(<3%)，不过70%的患者在5年内会发生肿瘤复发，目前还没有发现任何辅助治疗可以降低复发概率。

　　肝移植可用于肿瘤负荷有限且不适合手术切除的患者，肝移植除了可以切除肿瘤，还可以治疗肝病，肝移植需要满足米兰标准，即单个肿瘤直径≤5cm;多发肿瘤少于3个,最大直径≤3cm。大血管侵犯或肝外转移是肝移植的禁忌，因为肿瘤复发的风险很高。对于符合米兰标准的患者，肝移植的5年存活率为60-80%，10年存活率为50%，术后肿瘤复发率低于15%。患者在等待肝移植时通常进行消融治疗或者介入治疗，降低肿瘤分期，平均等待时间超过6个月。

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　　消融治疗

　　新英格兰杂志推荐不适合手术的BCLC0或A期患者进行消融治疗，肿瘤坏死程度与肿瘤大小呈负相关，直径大于3cm的肿瘤坏死程度明显下降。与切除相比，消融术并发症较少，但对较大肿瘤的局部控制较差。消融治疗包括射频消融、微波消融、冷冻消融和乙醇注射。

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　　介入治疗

　　BCLCB期患者推荐介入治疗，主要的治疗方法为经动脉化疗栓塞(TACE)。一项系统回顾性研究纳入了101项试验和12372例患者，接受TACE治疗的有效率为52.5%，与TACE相关的死亡率低于1%，大多数死亡是由于肝功能衰竭，这一发现强调了患者人群筛选的重要性，失代偿期肝硬化患者不应考虑TACE。研究表明，TACE联合索拉非尼或者布立尼布治疗HCC患者，并不能延长生存期。

　　选择性体内放射治疗（SIRT）是另一种常用于BCLCB期肿瘤患者的经动脉治疗方法。以放射性同位素钇-90微球动脉内灌注为基础。目前没有Ⅲ期研究比较TACE和SIRT对生存期的疗效比较，但大量数据证实，SIRT安全可靠，与TACE的有效率相近。SIRT联合索拉非尼相较索拉非尼单药，也没有改善生存期。

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　　系统治疗

　　新英格兰医学杂志推荐介入治疗进展的BCLCB期患者和BCLCC期患者进行系统治疗。包括靶向、免疫治疗。靶向治疗有索拉非尼、乐伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫卢单抗。免疫治疗有nivolumab、pembrolizumab。

　　NCCN指南

　　局部治疗

　　消融治疗

　　1.当消融区域靠近大血管、胆管、隔膜、其他腹内器官时，需要格外小心。

　　2.肿瘤病灶≤3cm时，建议消融治疗。病灶在3-5cm时，可以考虑介入治疗，或者介入联合消融治疗。

　　3.肿瘤病灶>5cm时，建议介入治疗/系统治疗

　　4.消融治疗后并不推荐索拉非尼的辅助治疗。

　　介入治疗

　　1.介入治疗包括，TAE、TACE、DEB-TACE、90Y放射性栓塞。

　　2.胆红素>3mg/dL是介入治疗的禁忌症，胆红素>2mg/dL的患者接受90Y放射性栓塞治疗后，发生放射性肝损伤的风险提升。

　　3.介入治疗后的患者倘若肝功能良好、胆红素下降到正常范围，残余病灶对局部治疗疗效不佳时，采取索拉非尼治疗或许可行。

　　放疗

　　SBRT适用于肝内1～3个肿瘤、伴或不伴肝外微小转移灶的患者。只要残余肝脏体积足够，SBRT放疗对肿瘤体积无严格要求。在肝功能方面，目前主要针对Child-PughA级的HCC患者有安全性和有效性的临床研究，关于Child-PughB级患者放疗安全性的资料有限。实践证明，在进行严格的放疗剂量学评估后，大多数Child-PughB级HCC患者也可以安全地接受治疗，对于评估为Child-PughC级的肝硬化患者，因其临床预后较差，SBRT的安全性尚待进一步确认。

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　　系统治疗

　　NCCN指南根据Child-Pugh评分，划分不同的治疗策略，Child-Pugh评分具体如下：

　　一线治疗时，优先推荐Child-PughA/B7的患者使用索拉非尼(1类证据)，优先推荐Child-PughA患者使用乐伐替尼。还有推荐系统化疗（2B类证据）

　　二线治疗时，推荐Child-PughA患者使用瑞戈非尼(1类证据)，推荐Child-PughA患者使用卡博替尼(1类证据)，推荐AFP≥400ng/ml患者使用雷莫芦单抗(1类证据)，推荐Child-PughA/B7患者，一线乐伐替尼治疗进展后，使用索拉非尼。推荐Child-PughA患者使用K药治疗（2A类证据调整到2B类证据）

　　CSCO指南

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　　肝癌分期

　　根据肿瘤数目、大小、血管侵犯、肝外转移、Child-Pugh分级、体力状况（PS）评分6大因素，参考我国国情，判定肿瘤分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）。根据不同的分期，推荐不同的局部治疗方案。

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　　局部治疗

　　肝切除术

　　Ⅰ期、Ⅱa：手术切除（Ⅰ级专家推荐）。

　　Ⅱb期：可能从手术切除获益（Ⅰ级专家推荐）。

　　Ⅲ期：部分情况一可以考虑手术切除（Ⅱ级专家推荐）。

　　肝切除术后辅助治疗

　　介入治疗：TACE（Ⅰ级专家推荐）。

　　免疫调节剂：α-干扰素、胸腺肽α1（Ⅱ级专家推荐）。

　　化疗和靶向治疗：单用或联合化疗、索拉非尼（Ⅲ级专家推荐）。

　　较欧美指南增加了术后辅助治疗推荐，更是将“槐耳颗粒”作为肝切除的术后辅助治疗（Ⅱ级专家推荐）。

　　肝移植术

　　移植标准：米兰标准（Ⅰ级专家推荐）；UCSF标准（Ⅱ级专家推荐）。

　　局部消融治疗

　　治疗手段：射频消融、微波消融（Ⅰ级专家推荐）；冷冻治疗、无水乙醇注射治疗（Ⅱ级专家推荐）。

　　Ⅰ期患者：单个肿瘤直径≤5cm，或肿瘤结节≤3个、最大肿瘤直径≤3cm，无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移，肝功能为Child-PughA或B级（Ⅰ级专家推荐）。

　　介入和放疗

　　根据最近的进展，一些新的介入治疗和放疗也被写入指南。晚期肝癌患者虽然有肝外转移，但大多数肝癌患者的死因是肝内病灶进展，因此在全身治疗的基础上积极控制局部病变十分重要。所以以往用于早中期的肝动脉的介入治疗，本次也被推荐用于晚期患者（Ⅱ级专家推荐）。

　　放射治疗欧美有争议，而我国将SBRT、放射性核素免疫治疗写进指南，但这些治疗还需要更多的证据。SBRT与射频消融疗效类似，可作为根治治疗手段。

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　　全身治疗

　　2018CSCO大会上秦叔逵教授报道了CSCO肝癌指南中系统治疗的布局，包括一线治疗和二线治疗。

　　全身治疗方案根据Child-Puch评分来划分。

　　对于一线治疗，Child-PuchA级或较好的B级患者，Ⅰ级专家推荐索拉非尼、奥沙利铂化疗、乐伐替尼。与国外指南不同的是，基于EACH研究结果，中国指南批准了FOLFOX4方案化疗。Child-PuchB级和C级患者Ⅰ级专家推荐中药治疗、支持治疗。

　　对于二线治疗，Child-PuchA级或较好的B级患者，Ⅰ级专家推荐乐伐替尼、PD1。

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