大多数CAR-T细胞疗法需要靶向癌细胞特异性抗原。现在，有一种新的方法靶向肿瘤周围的环境，这种方法源自由羊驼、骆驼和美洲驼自然产生的“纳米抗体”。在小鼠模型中使用这种方法，研究人员成功地抑制了黑色素瘤和结肠癌，此为目前无法用CAR-T细胞疗法治疗的实体瘤。

　　Bryson和Sanchez，两只产生“纳米抗体”的羊驼。这些“纳米抗体”可以帮助极具前景的CAR-T细胞疗法杀死实体肿瘤。(图片来源：波士顿儿童医院提供)

　　1989年，布鲁塞尔自由大学(Free University of Brussels)的两名本科生在检测骆驼的冷冻血清时，偶然发现了一种未知的抗体。它是人类抗体的微型化版本，只由两条重链组成，而不是两条轻链和两条重链。他们最终的报告表示，抗体的存在不仅在骆驼身上得到了证实，在大羊驼和羊驼身上也得到了证实。

　　30年后的本周的PNAS杂志上，波士顿儿童医院和麻省理工学院的研究人员表明，这些迷你抗体进一步缩小可以创造所谓的纳米抗体，可能有助于解决癌症领域的问题：使CAR-T细胞疗法在实体肿瘤中发挥作用。

　　嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其更好地攻击癌细胞，这对血液肿瘤显示了巨大的发展前景。例如，Dana-Farber /波士顿儿童癌症和血液疾病中心目前正在使用CAR-T细胞疗法治疗复发性急性淋巴细胞白血病(ALL)。

　　但CAR-T细胞消除实体瘤仍面临巨大挑战，在实体肿瘤上很难找到可以作为安全靶标的肿瘤特异性蛋白质。同时，实体肿瘤也受到细胞外基质的保护，细胞外基质是由蛋白质构成的支持网络，起着屏障的作用，同时免疫抑制分子也能削弱T细胞的攻击。

　　重新思考CAR-T细胞

　　二十年来，抗体专利基本上都被比利时掌握。但专利于2013年到期后，情况发生了变化。

　　波士顿儿童和PNAS研究的高级研究员、分子医学项目的免疫学家Hidde Ploegh博士表示：“许多人了解到这个领域并开始认识到纳米抗体的独特性质。”

　　一个有用的特性是他们增强了定位能力。波士顿儿童医院的Ploegh和他的团队与麻省理工学院科赫综合癌症研究所的Noo Jalikhani博士和 Richard Hynes博士合作，已经利用纳米体携带显像剂，可以实现转移性癌症的精确可视化。

　　Hynes团队将纳米体瞄准肿瘤的细胞外基质(ECM)即癌细胞周围的环境，而不是针对癌细胞本身。这种标记物在许多肿瘤中很常见，但通常不会出现在正常细胞上。Ploegh表示:“我们的实验室和Hynes实验室是少数几个积极研究这种靶向肿瘤微环境的方法的实验室之一，大多数实验室都在寻找肿瘤特异性抗原。”

　　靶向肿瘤微环境

　　Ploegh及其团队瞄准了使实体肿瘤难以治疗的因素，将这个想法用于CAR-T细胞疗法。

　　他们创造的CAR-T细胞布满了纳米体，这些纳米体可以识别肿瘤环境中的特定蛋白质，并携带信号来指示它们杀死任何与之结合的细胞。其中一种蛋白质EIIIB是纤连蛋白的变体，它只存在于新形成的血管中，这些血管为肿瘤提供营养。另一种是PD-L1，一种免疫抑制蛋白，大多数癌症用它来抑制接近的T细胞。

　　生物化学家、Dana-Farber癌症研究所博士、Ploegh的合作伙伴和论文的合着者Jessica Ingram，她将开车到马萨诸塞州的阿默斯特，从两只羊驼Bryson和Sanchez的身上收集T细胞，给它们注射感兴趣的抗原并收集血液，在波士顿进一步加工以产生微型抗体。

　　治疗黑色素瘤和结肠癌

　　在两个独立的黑色素瘤小鼠模型和一个结肠腺癌小鼠模型中进行了测试，基于纳米体的CAR-T细胞杀死了肿瘤细胞，显著减缓了肿瘤生长，提高了动物的存活率，没有明显的副作用。

　　Ploegh认为工程化的T细胞通过多种因素共同作用。它们对肿瘤组织造成损害，这往往会刺激炎症免疫反应。靶向EIIIB可能以一种减少肿瘤血液供应的方式损害血管，同时使它们对癌症药物更具渗透性。

　　Ploegh表示:“如果你破坏了局部的血液供应，导致血管渗漏，那么将可能会改善其他更难进入的东西的输送，我认为我们应该把这看作是综合治疗的一部分。”

　　未来发展方向

　　Ploegh认为他的团队的方法可能对许多实体肿瘤有用。他特别感兴趣的是在胰腺癌和胆管癌模型中测试基于纳米抗体的CAR-T细胞，胆管癌是英格拉姆于2018年去世的胆管癌。Ploegh说，技术本身可以进一步发展。

　　Ploegh说：“纳米抗体可能携带一种细胞因子来增强对肿瘤的免疫反应，杀死肿瘤的毒性分子和近距离照射肿瘤的放射性同位素，CAR-T细胞是攻破城门的先锋部队，其他元素在之后完成各自的“使命”。理论上，你可以为一个T细胞装备多个嵌合抗原受体，并达到更高的精度，这是我们想要的追求的目标。”

　　Yushu Joy Xie是波士顿儿童细胞与分子医学项目和麻省理工学院科赫研究所的研究生，也是该论文的第一作者。支持者包括Lustgarten基金会，国家科学基金会，国立卫生研究院，美国胃肠病学会，霍华德休斯医学研究所国防部和国家癌症研究所。(生物谷Bioon.com)

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