随着国内PD1的上市，很多患者目前已经开始使用PD1药物，那随之而来的两个问题就是耐药如何解决、以及疗效低的患者临床处理上怎么办。就目前免疫研究的进度来说，还没有系统的解决方案。今天为大家带来一类处理建议：在PD1的基础上，加上一味药物ipilimumab，逆转耐药，增效治疗，非常实用。该药目前也上市多年，价格适宜，有需要的患者可以考虑使用。

　　CTLA4单抗，ipilimumab，是首个针对免疫检查点研发的免疫药物，甚至先于PD1。与PD1靶点不同，作用的是DC细胞抑制T细胞活性的CTLA4-B7结合通路，ipi单抗进入人体竞争性结合CTLA4位点，干扰正常生理结合，减弱了T细胞被功能抑制的程度，变相激活了T的免疫功能。与PD1单抗恢复T细胞杀伤肿瘤细胞的作用相互促进，被称为免疫治疗的黄金搭档。

　　1、特效一：添加ipi逆转免疫耐药

　　1.案例分享：使用O药耐药后，联ipi再度起效

　　患者1，O药耐药，初试联合方案

　　一名45岁男性患者确诊为皮肤黑色素瘤，3个月后，复查发现多发性骨转移和皮下转移，因此开始O药治疗(3mg/kgQ2W)同时针对骨转移进行地诺单抗治疗和放疗。然而经过4次的O药注射后，患者出现疼痛加重、呼吸困难、出汗和全身无力。CT检查显示，肺、肝出现多个新的转移灶，骨转移进一步加剧。因此患者开始进行ipilimumab(3mg/kg)联合nivolumab(1mg/kg)治疗,3周一次。

　　患者2，O药耐药，初试联合方案

　　一名33岁女性在确诊结节性黑色素瘤的21个月后，发现淋巴结转移，随即进行淋巴结清扫术，术后开始放疗和干扰素的辅助治疗。3个月后，患者的肺和肝出现多处转移。因此患者决定使用nivolumab治疗(3mg/kgQ2W)，治疗4次后，患者体感上表现为进行性呼吸困难、背痛和全身虚弱加重，CT上也表明了肺、肝和骨的多处转移灶，病情恶化。随后患者的治疗方案调整为ipilimumab(3mg/kg)+nivolumab(1mg/kg)并唑来膦酸治疗。

　　2名患者Nivolumab耐药后，ipilimumab+nivolumab治疗，病情均部分缓解

　　这2例患者虽然在ipilimumab+nivolumab的治疗初期，症状仍在恶化，乳酸脱氢酶(LDH)、S100钙结合蛋白B(S100B)和c反应蛋白(CRP)持续升高。但是当患者1接受了2次联合用药、患者2接受了3次联合用药后，这些实验室指标迅速下降到正常范围，同时嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的比值增加。两位患者的症状也都有了迅速的缓解，呼吸困难、虚弱和疼痛在几天内完全消失!俩位患者做完4次的免疫联合治疗后，病情已然部分缓解，随后两位患者继续接受nivolumab单药的维持治疗，目前病情持续缓解超过12个月。

　　思考

　　1.这两名患者一线免疫单药治疗失败后，考虑到没有靶向基因突变，因此继续进行免疫联合治疗，相同处境的患者可以作为参考

　　2.非常有趣的是，这两名患者的实验室指标变化很相似，一线治疗失败后，LDH、S100B、CRP上升；二线免疫联合治疗后，LDH、S100B、CRP迅速下降，嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的比值增加。由此可见，上述的指标或可作为免疫疗效预测的替代指标。

　　3.基于CTLA-4和PD-1抑制剂的联合作用可能依赖于抗CTLA-4介导的对T细胞的动员作用从而发挥PD-1/PD-L1抑制上调T细胞功能效应，PD-1单药耐药后，尝试PD-1联合CTLA-4不失为一种可行的治疗方案。

　　2.临床研究：O+ipi逆转免疫耐药，疾病控制率47.4%

　　临床设计：入组19名经过既往PD-1抗体或者CTLA-4抗体治疗耐药的恶黑患者，使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy治疗。其中，7名患者具有BRAF突变，9名患者接受过PD-1抗体治疗又接受过CTLA-4抗体治疗，所有患者都经过多达4线的既往治疗，也是属于基本没有啥好的治疗方案的重度治疗的晚期肿瘤患者。

　　临床结果：2名（10.5%）患者有效，其中一名患者肿瘤完全消失，9名患者获得了疾病控制，疾病控制率47.4%，4名患者疾病稳定超过了6个月。中位生存期未达到，半年生存率为68.5%。

　　副作用：7名患者完成4个剂量的联合治疗，8名患者因为副作用停止治疗，4名因为进展停止治疗。副作用有皮疹、结肠炎、肝炎和垂体炎。

　　因此，在单用PD1药物没效或耐药的情况下，临床可考虑添加ipilimumab的使用。关于两药联合的剂量搭配，很多试验均探索过。从安全角度，可以参考ipilimumab1mg/kg的使用剂量，或者直接选用50mg的小瓶用药。

　　特效二：PD1+ipi联用，疗效翻倍，OS最高可增4倍

　　（1）用于晚期初治非小细胞肺癌治疗：有效率翻倍

　　checkmate012是最早公布的双免联合治疗晚期初治非小细胞肺癌的数据，在O药单药治疗组疗效23%的情况下，O+I联合组可达到47%，翻倍增效。

　　从PFS的数据对比来看，联合用药相较O药无论在PDL1任意表达量亚组都有生存优势。PDL1≥50%组，2年的PFS可达到54%，一半多患者2年不进展。

　　不良反应方面，3-4级的不良AE联合组确实高于单药组，37%：33%：19%，但需要停药的比例是相近的。

　　（3）用于晚期小细胞肺癌后线治疗：疗效翻倍

　　双免联合方案在晚期小细胞肺癌上也进行过临床研究，纳入的不是初治的患者，而是既往标准化疗失败的晚期小细胞，比较的仍然是联合用药与单纯O药治疗的疗效。

　　结果依然是翻倍效应。O药单药有效率为11%，O+ipi联用有效率为23%。

　　这种获益在OS上也有所体现，7.8:4.1个月。

　　（3）用于晚期恶性黑色瘤首选治疗：生存率涨4倍

　　在肿瘤免疫治疗尚未问世之前，晚期恶性黑色素瘤的一线治疗的有效率在10%左右，5年生存率在15%左右，中位生存时间不足1年。

　　近日，著名的《JCO》杂志公布了PD-1抗体联合CTLA-4抗体治疗晚期恶性黑色素瘤的随访近5年（55个月）的临床试验数据，94名患者纳入分析，3年生存率为63%，客观缓解率42%，中位生存时间尚未达到（远超3年）。该联合方案的出现，让生存率、生存期和有效率，均涨了3-4倍。更令人欣慰的是，在生存曲线上看，3-4年以后，曲线就出现了平台期，也就说大约一半左右的患者，有希望实现长期生存。

　　（4）用于高危恶性黑色素瘤术后治疗：75%三年不复发

　　高危的三、四期恶性黑色素，即使手术完整切除，依然有70%患者将在5年内复发。如果用CTLA-4抗体做术后的巩固治疗，5年的复发率可以降低到60%；如果有PD-1抗体做术后的巩固治疗，5年复发率可以进一步降低到50%甚至更低。

　　因此，就有研究者探索将两药联合使用，做术后的巩固治疗，40名患者入组，3年的复发率只有25%，预计5年的复发率应该不会超过35%-40%。

　　（5）用于晚期肾癌的一线治疗：全面碾压现存标准方案

　　今年年初，世界最顶尖医学学术杂志NEJM正式发布了PD-1抗体O药联合伊匹木单抗治疗初治的晚期肾癌三期临床试验的结果。这项临床试验一共入组了1096名晚期肾癌患者，1:1分组，1组接受O药联合伊匹木单抗治疗（具体方案是：O药3mg/kg+伊匹木单抗1mg/kg，3周1次，联用4次；然后换成O药3mg/kg，2周一次维持），另外一组接受标准剂量的索坦治疗（50mg每天，连续吃4周，休息2周）。

　　晚期肾癌的患者，根据病情严重程度，可以分为低危、中危、和高危，低危的患者预后良好，生存期很长；而中高危的患者，疾病比较中，生存期普遍较短。在所有晚期肾癌中，大约只有1/4的患者，属于幸运的低危组。这一次入组的病人里，也恰好符合这个规律，23%的患者属于低危组。在低危的病人里，O药联合伊匹木单抗，相比于索坦，疗效略好一点，但是优势尚未达到统计学差异。

　　在剩下的847名中高危患者中，中位随访25.2个月，O药联合伊匹木单抗，全面碾压索坦。有效率：42%vs27%；完全缓解率：9%vs1%；疾病控制率：72%vs71%；中位无疾病进展生存时间：11.6个月vs8.4个月；18个月生存率：75%vs60%；中位总生存时间：“远未达到”（远超3年）vs26.0个月，死亡风险降低了37%。

　　双免治疗是提升单药免疫疗效的一种经典手段，此文提供给医患朋友参考，希望免疫在晚期非小细胞肺癌及小细胞肺癌患者的治疗疗效水平上能有实质性提高。其实，除了肺癌，双面治疗在黑色素瘤、结直肠癌、子宫内膜癌、精原细胞肿瘤等多个癌种都有数据，研究很多，在这里不一一列举，泛癌种的患者朋友依然可以参考使使用。

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