索拉非尼是晚期肝细胞癌患者的一线标准治疗方案，然而治疗过程中会面临着一个重要的难题——靶向药物的耐药问题。本篇文章详细讨论索拉非尼耐药的潜在机制和后续的治疗方案。

　　索拉非尼耐药机制

　　1．EGFR：在EGFR高表达的HCC细胞中，索拉非尼对抑制细胞增殖生长的作用减弱。下调EGFR表达或抑制EGFR激酶活性的方法有助于提高EGFR阳性细胞对索拉非尼的敏感性。

　　2．c-Jun：c-Jun高表达的HCC细胞对索拉非尼的敏感性较低，对c-Jun的抑制可以促进索拉非尼诱导肝癌细胞凋亡。

　　3．自噬：自噬是一种体积细胞降解过程，Fischer等报道，索拉非尼敏感细胞（huh7）对索拉非尼的自噬反应性高于耐药细胞（Hep3B）。

　　4．PI3K/AKT信号通路：PI3K/AKT信号通路在HCC的发生发展过程中起着至关重要的作用，通过抑制PI3K/AKT通路，MMP2抑制或NRBP2过表达使HCC细胞对索拉非尼敏感。大量研究表明，PI3K/AKT通路作为一种被激活的细胞保护机制，以克服索拉非尼诱导的细胞死亡

　　5．缺氧环境：包括肝癌在内的许多实体肿瘤都存在缺氧微环境，一旦适应了低氧微环境，对化疗产生耐药性。在接受持续索拉非尼治疗的HCC患者中，缺氧微环境保护HCC细胞免受索拉非尼介导的细胞死亡。

　　6．上皮间质转化：上皮间质转化不仅有助于细胞迁移，还能够诱导耐药性。上皮间质转化与索拉非尼疗效呈负相关，索拉非尼可以抑制上皮间质转化的发生。与上皮性肝癌细胞相比，间充质肝癌细胞对索拉非尼更具有耐药性。

　　7．肿瘤干细胞：最新研究表明，肿瘤干细胞的富集促进索拉非尼的耐药。CD133、CD90、CD44、CD24、CD13和EpCAM被认为是肝癌肿瘤干细胞的生物标志物。CD44和CD133参与了耐药的形成。

　　8．细胞凋亡抵抗和细胞周期异常：凋亡抵抗通过抗凋亡蛋白的过度表达实现，如Bcl-xl蛋白。研究表明，索拉非尼联合Bcl-xl抑制剂比索拉非尼单药更能抑制肿瘤生长。

　　9．HCCmiRNAsandlncRNAs调节异常：已有多个miRNAs被证明与索拉非尼耐药有关，并可作为预测HCC患者索拉非尼疗效的生物标志物，一些miRNAs可以增强肝癌细胞对索拉非尼的耐药性。

　　耐药后治疗方案

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　　EGFR抗体

　　西妥昔单抗是一种EGFR单克隆抗体，临床前研究显示，雷帕霉素可以促进HCC细胞对西妥昔单抗的敏感性，不过在临床研究中未得到证实。西妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂治疗的有效率高达20%，40%的患者病情稳定，OS和TTP分别为9.5月和4.7月。

　　厄洛替尼联合贝伐单抗在索拉非尼耐药HCC患者中没有取得令人鼓舞的结果，不过作为一线治疗方案，在美国患者和亚洲患者中均表现出显著的抗肿瘤活性。

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　　PI3K/AKT/mTOR信号通路

　　依维莫司是一种可以口服的mTOR抑制剂，已经被批准用于癌症治疗。在一项1/2期研究中，对于晚期HCC患者，10mg/天的依维莫司耐受良好，中位OS和PFS分别为8.4个月和3.8个月。一项EVOLVE-1随机临床试验表明，对于索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者，依维莫司并没有改善OS。meta分析表明，在肝移植患者中应用依维莫司与免疫抑制剂calcineurin抑制剂相比，可显著降低HCC的复发率。

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　　化疗

　　研究表明，阿霉素+顺铂+5-FU化疗治疗索拉非尼耐药HCC患者达到良好的抗肿瘤活性，延长了OS和TTP，表明可以作为晚期HCC患者索拉非尼耐药后的二线治疗方案。

　　还有研究表明，阿霉素联合索拉非尼对比阿霉素单药，延长了OS、TTP和PFS。索拉非尼联合阿霉素对比索拉非尼单药，也延长了OS（13.7月vs10.7月）。

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　　多靶点药

　　阿帕替尼能够高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，抑制肿瘤组织新血管生成。已有多项临床证据提示阿帕替尼对肝癌治疗有确实疗效，与索拉非尼相比，阿帕替尼在剂量、疗效和价格方面更具优势，我国大部分患者能够承受。下面的分享的案例就证实了阿帕替尼对索拉非尼耐药的肝癌患者的长期稳定疗效。

　　患者确诊肝癌合并门静脉癌栓后，手术顺利切除，术后复发，肝门淋巴结、肺、腹膜、腹壁均出现转移。随即患者进行了3次TACE治疗，并口服索拉非尼。虽然经TACE治疗肝内病灶控制良好，但肝外转移灶持续进展。同时AFP一直在升高，高至>1210ng/ml。

　　患者开始口服阿帕替尼，每日一次，剂量250mg。治疗仅过一周，患者在体感上就察觉到腹壁肿块变软，治疗1个月后，肝内病灶稳定，肝门淋巴结、腹膜、腹壁转移灶坏死无强化区。

　　中间疾病进展，患者将阿帕替尼剂量加到425mg，最终病灶均稳定控制。自从服用阿帕替尼，已然过了19个月，患者依旧存活，耐受性也良好。

　　布立尼布是一种多靶点激酶抑制剂(VEGFR和FGFR双重抑制剂)。其Ⅲ期临床研究显示，布立尼布并不能显著改善曾接受索拉非尼治疗的HCC患者的OS结局（9.4月vs8.2月）。但布立尼布在TTP及ORR等次要结局方面取得的获益（4.2月vs2.7月；10%vs2%），为进一步考察研究提供了支持。

　　布立尼布二线治疗索拉非尼耐药HCC患者也有成功个案报道，HCC患者在手术切除1年后发生肺转移、肺门和纵隔淋巴结转移，开始服用索拉非尼，3个月后病情恶化。由于缺乏有效的替代药物，继续服用索拉非尼，病情继续恶化。患者选择布立尼布作为二线治疗。2.5月后，所有转移灶明显缩小。9.5月后，肺门和纵隔淋巴结转移几乎消失，肺转移灶继续缩小。15个月后，患者的情况仍然很好，没有疾病进展的迹象。

　　瑞戈非尼：国内批准用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者。在III期RESOUCE研究中，瑞戈非尼VS安慰剂治疗经治晚期肝癌患者，OS分别为10.6:7.8个月，降低了37%的死亡率。ORR：11%：4%，DCR为62%：36%。最常见不良反应(≥30%)是手足皮肤反应、腹泻、口腔粘膜炎、高血压等。

　　卡博替尼：覆盖MET、AXL以及VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3等受体。在III期CELESTIAL试验中，采用卡博替尼对比安慰剂治疗索拉菲尼耐药的晚期肝癌患者，OS为11.3:7.2个月，PFS为5.5:1.9个月。3级以上不良反应68%，主要是手足综合征（17%），高血压（16%），转氨酶升高（12%），乏力（10%）和腹泻（10%）等。

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　　PD-1

　　nivolumab通过checkmate040研究获批了肝癌的二线治疗地位，即用在索拉菲尼治疗耐药后，疗效显著。试验同时探索了其在一线的治疗疗效。结果汇总表述：Nivo一线治疗ORR:23%、Nivo二线治疗ORR为16%-19%；一线OS为28.6m、二线OS为15.6m和15m。不愧王牌药物，有效率和OS都达到新的高度。

　　Pembrolizumab：默沙东公司(MSD)宣布美国FDA接受了该公司为Keytruda(pembrolizumab)递交的补充生物制剂许可申请(sBLA)并且授予其优先审评资格。此次优先审批基于的是肝癌的keynote224的研究结果。在此研究中纳入了索拉菲尼耐药或不耐受索拉菲尼的晚期肝癌患者。进行了单药pembrolizumab200mg，每3周一次的治疗。结果显示：ORR为17%且有1例达到完全缓解，DCR为61.5%。

　　Reference：

　　Newinsightsintosorafenibresistanceinhepatocellularcarcinoma:Responsiblemechanismsandpromisingstrategies

　　TreatmentwithBrivanibalaninateasasecond-linemonotherapyafterSorafenibfailureinhepatocellularcarcinoma:Acasereport.

　　Theeffectofapatinibinthetreatmentofsorafenibresistantmetastatichepatocellularcarcinoma

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