精准治疗理念深入人心，本篇研究分析哪些肝癌患者适合二线系统治疗；系统治疗药物如何选择；一线索拉非尼进展时，哪些因素可以预测二线治疗疗效。

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　　研究背景

　　目前肝癌的二线治疗方案有瑞戈非尼、雷莫芦单抗、卡博替尼和纳武单抗，然而并非所有索拉非尼难治或不耐受的可以转到二线治疗。瑞戈非尼被推荐用于肝功能良好（ChildPughA）患者的二线治疗，雷莫芦单抗获批用于AFP≥400ng/ML肝癌的二线治疗。

　　为了判断哪些患者适合二线治疗、预测二线治疗的预后疗效，研究者进行回顾性研究分析，分层分析晚期HCC患者一线索拉非尼进展的临床特征和疗效。

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　　试验设计

　　011年6月至2016年12月，179例晚期HCC患者入研究者医院开始索拉非尼治疗。排除：无法评估索拉非尼进展的患者（n=22）、Child-PughB患者（n=18）、索拉非尼200mg/天的患者（n=4）、多种活动性癌症的患者（n=1）、第一次进展前接受局部治疗的患者（n=9）、未发展进展的患者（n=3）。

　　最后剩下122例患者纳入回顾性研究，评估临床特征和疗效。这些患者肝功能良好Child-PughA，ECOG-PS评分0-1，接受的索拉非尼剂量为800mg/天或400mg/天。

　　122例患者中ECOG-PS为0的患者有80例(65.6%)，Child-Pugh评分为A5的患者68例(55.7%)，AFP水平为400ng/mL的患者46例(37.7%)，索拉非尼起始剂量为800mg的患者89例(73.0%)。分为2组，索拉非尼难治组（n=103）和索拉非尼不耐受组（n=19）

　　2017年6月收集数据时，临床还没有有效的二线药物，如瑞戈非尼等。疾病进展后，治疗分为①索拉非尼单药治疗、②索拉非尼联合局部治疗、③常规治疗（局部治疗或全身化疗）、④最佳支持治疗（BSC）

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　　疗效结果

　　索拉非尼难治组的索拉非尼中位治疗时间为7.8月，中位TTP、PPS、OS分别为3.4月、8.9月和14.2月。索拉非尼治疗6周后的有效率为13.6%，疾病控制率为76.7%。

　　索拉非尼进展后，持续索拉非尼单药治疗64例(62.1%)，索拉非尼与局部联合治疗15例(14.6%)，常规治疗11例(10.7%)，最佳支持治疗13例(12.6%)。

　　索拉非尼不耐受组的索拉非尼中位治疗时间为1.0月，中位OS为11.6月，停药原因为肝功能障碍6例(3级)，多形红斑5例(3级)，全身乏力3例(3级)，消化道出血2例，肺炎2例，脑出血1例。

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　　索拉非尼难治患者分层分析

　　一线进展的患者符合ChildPughA,ECOG-PS0-1标准时，称为符合二线标准(second-line-ingroup)；不符合任意一项时，成为不符二线标准(second-line-outgroup)。

　　根据瑞戈非尼的RESORCE研究，患者特征为ChildPughA,ECOG-PS0-1，索拉非尼剂量≥400mg/天，符合瑞戈非尼这三个标准的患者称为“符合RESORCE标准组”(RESORCE-ingroup)，不满足任意一项标准的患者称为“不符合RESORCE标准组”(RESORCE-outgroup)

　　根据雷莫芦单抗的REACH2研究，推荐ChildPughA,ECOG-PS0-1，AFP≥400ng/ML的患者使用雷莫芦单抗，符合雷莫芦单抗这三个标准的患者称为“符合REACH-2标准组”(REACH-2-ingroup)，不满足任意一项标准的患者称为“不符合REACH-2标准组”(REACH-2-outgroup)

　　在索拉非尼难治患者组（n=103），36例（35.0%）的患者符合瑞戈非尼标准，24例（23.3%）的患者符合雷莫芦单抗标准，15例患者同时符合瑞戈非尼标准和雷莫芦单抗标准。

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　　不是所有人适合二线系统治疗

　　符合二线标准组与不符合二线标准组的TTP相似（4.4月vs3.0月，P=0.0788），符合标准组的中位PPS显著延长（12.6个月vs.3.0个月，p<0.0001），中位OS显著延长(18.6个月vs.6.1个月，p<0.0001)。

　　符合RESORCE标准组与不符合RESORCE标准组的TPP相似（3.5月vs3.3月，P=.7119），符合RESORCE标准组的中位PPS延长（11.0月vs6.1月，P=0.0425），OS相似（11.2月vs15.5月，P=0.1022）

　　符合REACH-2标准组与不符合REACH-2标准组间的TTP、PPS、OS无显著差异(3.8个月vs.3.4个月，p=0.8736)、(11.9个月vs.7.1个月，p=0.1699)、(18.6个月vs12.8个月，p=0.1967)

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　　一线索拉非尼进展时的预测因子，预示良好生存时间

　　多因素分析显示，ECOG-PS0-1分、无微血管侵犯（MVI）和TTP≥4个月是第一次PD时良好的进展后生存时间（PPS）的独立预测因子

　　多因素分析显示，ChildPughA5、无微血管侵犯是良好的总生存期（OS）的独立预测因子。

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　　展望

　　一线进展的患者中35%符合瑞戈非尼治疗标准，其余排除的主要原因是无法耐受索拉非尼（42.7%）；23.3%的患者符合雷莫芦单抗治疗标准，而49.5%的患者因AFP<400ng/mL排除在外。在这项研究中，ChildPughA5是二线治疗良好预后的独立预测因子。

　　瑞戈非尼的RESORCE研究排除了索拉非尼不能耐受的患者，不过在卡博替尼、雷莫芦单抗、O药、K药的二线试验中，招募的患者包括索拉非尼不耐受的患者，因此索拉非尼不耐受的患者可以考虑选择接受这些新药。本研究中，符合二线治疗标准的14例患者AFP<400ng/mL且索拉非尼剂量<400mg，不适合瑞戈非尼和雷莫芦单抗治疗，可以考虑选择卡博替尼、O药、K药。

　　Reference：Clinicalcharacteristicsandoutcomesofcandidatesforsecond-linetherapy,includingregorafenibandramucirumab,foradvancedhepatocellularcarcinomaaftersorafenibtreatment

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