导语：2018年9月，中国首个自主研发的治疗晚期结直肠癌的新型靶向药物——呋喹替尼（爱优特）正式在中国获批上市。呋喹替尼单药适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的晚期结直肠癌患者。

　　而中国临床肿瘤学会（CSCO）系列指南是临床医生日常工作重要的参考书籍。秉承着「基于证据、兼顾可及、结合意见」这一原则，2019年CSCO各项肿瘤诊疗指南紧随国内外研究进展，并充分结合我国地区发展不均衡这一国情，再次更新多癌种临床诊疗指南。其中，呋喹替尼作为I级推荐用于晚期结直肠癌三线治疗。[1]

　　严峻的晚期结直肠癌发病背后，是患者远未被满足的治疗需求

　　结直肠癌是全球最常见恶性肿瘤之一，在我国结直肠癌在癌症发病率及死亡率均居于第5位[1]，2018年我国新发病例数已超过52万[2]，且数量仍在持续上升，存在沉重的疾病负担，严重威胁人类健康。值得注意的是，近一半结直肠癌患者首诊即为晚期或由于手术后复发转移进入晚期疾病状态，无治愈机会，仅以延长生存及提高生活质量为治疗目标。[2]

　　近年来，关于晚期结直肠癌的一线和二线治疗模式，已经比较明确，推荐一线治疗以氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康这三大类化疗药物为主联合或不联合靶向药物。一线治疗进展后的患者，AXEPT研究显示，改良的卡培他滨/伊立替康方案±贝伐珠单抗二线治疗非劣效于氟尿嘧啶与伊立替康联合的FOLFIRI方案±贝伐珠单抗，成为二线治疗新选择。而传统的一线、二线标准治疗失败后，尚缺乏有效的治疗手段，以进一步改善患者预后。[3]

　　值得注意的是，随着患者总生存期（OS）的延长，持续治疗使其暴露于化疗药物中时间相应增加，毒副作用也会累加，导致患者生活质量严重下降。并且，我们仍不得不面对许多患者二线标准治疗失败后，体能状况仍较好，生存欲望也很强烈，但有效的治疗手段匮乏的问题。此时，无论是医生还是患者，当然希望能够有更多的“武器”和治疗手段。新型靶向药物呋喹替尼的上市就填补了这个空白，也给临床医生提供了一大“利器”。在充足的循证证据基础上，呋喹替尼可以说为接受过至少两次化疗方案但仍发生疾病进展的晚期结直肠癌患者带来了新的选择。

　　基于临床证据，让晚期结直肠癌患者有「爱」可依

　　呋喹替尼是我国自主研发的晚期结直肠癌三线治疗靶向药物。由「重大新药创制」国家科技重大专项支持，2018年9月获批1类新药上市。为晚期结直肠癌患者提供了新的治疗选择，其III期FRESCO研究不仅在美国肿瘤学（ASCO）年会上进行了汇报，还刊登于《美国医学会杂志》（JAMA）杂志。[1]FRESCO研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究，旨在评价在晚期结直肠癌患者中呋喹替尼联合最佳支持治疗（BSC）对比安慰剂联合BSC的疗效与安全性。该研究共纳入416例晚期结直肠癌患者，均为既往至少接受过二线标准化疗失败的患者，按照2:1的比例以盲法原则随机分至试验组（呋喹替尼+BSC）或对照组（安慰剂+BSC）。疗效评估的主要终点为OS，次要终点为无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。安全性评估则通过不良反应事件的严重程度和发生率来综合评估。

　　FRESCO研究结果显示，接受呋喹替尼治疗的晚期结直肠癌患者的中位总生存期（mOS）为9.3个月，较安慰剂组延长了2.7个月，同时降低35%的死亡风险。此外，呋喹替尼组患者的中位无进展生存期（mPFS）显著延长，由安慰剂组的1.8个月延长至3.7个月，疾病进展风险降低74%。呋喹替尼组患者的DCR高达62.2%，中位疾病稳定时间长达5.5个月。三种常见的不良反应是高血压、手足皮肤反应和蛋白尿，而这些不良反应在临床上可进行有效管理。在推荐剂量下，总体耐受性良好，未出现新的或非预期重大安全性问题。

　　在这个重视循证证据的时代，4月26日新发布的《CSCO结直肠癌诊疗指南（2019版）》基于充分的循证证据进行了更新。呋喹替尼作为首个完全由中国人设计、执行，并在中国患者当中进行的1类新药，其研究结果具备成为Ⅰ类证据的标准。呋喹替尼毫无争议地被推荐为晚期结直肠癌三线治疗用药I级用药方案之一。[1]

　　此次被写入指南，更意味着CSCO推荐这一药物用于晚期结直肠癌患者三线治疗，使得一、二线治疗失败的患者能够有机会继续接受治疗，为其提供了用药参考。除此之外，还可以让更多基层医院、边远地区的医生能够了解这一药物，增加药物可及性。

　　「优先考虑国家基本药物、癌症及罕见病等重大疾病治疗用药、慢性病用药、儿童用药、急救抢救用药等。」

　　「根据药品治疗领域、药理作用、功能主治等进行分类，组织专家按类别评审。对同类药品按照药物经济学原则进行比较，优先选择有充分证据证明其临床必需、安全有效、价格合理的品种。」

　　持续增加药物可及性，为患者带来更多治疗选择与获益

　　呋喹替尼改善了既往一线、二线标准治疗失败的晚期结直肠癌，三线治疗缺乏标准药物可选的窘境。并且，呋喹替尼是完全我国自主研发的药物，这使我国医生比国外医生在治疗选择上多了「武器」，更增加了我国医生的民族自豪感。其Ⅲ期临床试验，以及上市后的实际临床使用经验均证实了药物的有效性和安全性，且用药方便，患者依从性较好。后续，呋喹替尼能否和其他药物联合，前移至二线甚至一线，则有待进一步探索。

　　小结

　　晚期结直肠癌治疗药物选择非常有限，呋喹替尼通过循证研究证据与指南共识的推荐，而获得优先审评，在一定程度上缓解了临床实践对晚期结直肠癌治疗药物的迫切需求。该药物在极短时间内于中国获批上市，正式进入临床。

　　为使更多晚期结直肠癌患者获益，进一步提升药物可及性，期待国家医保目录的推进，能减轻晚期结直肠癌患者的经济负担，为更多晚期结直肠癌患者带来新的选择。

　　参考文献

　　[1]《CSCO结直肠癌诊疗指南2019》

　　[2]W.Chen,R.Zhengetal,CACancerJClin.2016Mar-Apr;66(2):115-32.CancerStatisticsinChina,2015.doi:10.3322/caac.21338.Epub2016Jan25.

　　[3]GLOBOCAN2018[EB/OL].http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf

　　[4]T.Kim,Y.Park,K.Muro,etal.LBA3_PR-Randomized,non-inferiority,phaseIIItrialofsecond-linechemotherapyformetastaticcolorectalcancer(mCRC),comparingtheefficacyandsafetyofXELIRI+bevacizumabversusFOLFIRI+bevacizumab(AXEPT).

　　[5]https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2685988

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