Blueprint Medicines是一家精准医疗公司，专注于开发新一代靶向和强效激酶药物，用于具有特定基因特征的疾病。近日，该公司公布了正在评估靶向抗癌药avapritinib治疗系统性肥大细胞增多症(SM)患者的I期研究EXPLORER的更新数据。

　　结果显示，经SM临床专家中心评审委员会评估，晚期SM患者中确认的总缓解率(ORR)为77%。此外，数据还显示，在横跨晚期、冒烟型(smoldering)、惰性类型的SM患者中，均取得了一致的持久和深刻缓解，并且随时间推移缓解持续加深。此外，持续治疗长达34个月时，中位总生存期(OS)数据仍未达到。该研究中，avapritinib的耐受性良好，报告的大多数不良事件为1级或2级。

　　根据上述更新数据，Blueprint公司计划在2020年第一季度向美国FDA提交一份新药申请，寻求批准avapritinib用于晚期SM患者的治疗，包括侵袭性SM(ASM)、伴有相关血液肿瘤的SM(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)等亚型。

　　Blueprint Medicines公司首席医疗官Andy Boral博士表示：“这些结果突出了强效选择性KIT D816V抑制剂avaprintinib作为一种重要的疾病修饰疗法，用于SM患者的治疗潜力。此次更新的数据，包括中心审查确认的高缓解率，支持我们计划在2020年第一季度提交一份avapritinib治疗晚期SM患者的新药申请。avapritinib对惰性和冒烟型SM患者中也具有强劲的疗效，这为我们正在进行的支持注册的PIONEER研究提供了进一步的信心。通过选择性地靶向所有类型SM的共同驱动因素，avapritinib有潜力解决显著影响不同亚型患者的疾病表现谱。”

　　avapritinib分子结构式(图片来源：tsbiochem.com)

　　SM是肥大细胞异常增殖和存活的结果，肥大细胞可介导过敏反应。SM的临床表现是异质性的，从惰性或冒烟型SM到3种晚期亚型——ASM、SM-AHN和MCL。KIT D816V突变驱动了大约95%的SM病例，该病可导致虚弱和难以控制的症状，如瘙痒、脸红、头痛、骨痛、恶心、呕吐、腹泻、过敏、腹痛和疲劳。尽管这些影响发生在所有SM患者身上，但症状负担和不良的生活质量是懒惰和冒烟型SM的主要疾病表现。晚期SM患者会经历器官损伤，平均总生存期在ASM中约为3.5年，在SM-AHN中为2年，在MCL中不到6个月。

　　目前，尚无药物获批可选择性地抑制晚期SM中的KIT D816V，也没有药物获批用于惰性和冒烟型SM。该领域迫切需要比现有晚期SM疗法更有效、耐受性更好的新疗法，也迫切需要可用于治疗惰性和冒烟型SM患者的药物，这些患者的症状往往不能通过对症疗法很好的加以控制。

　　avapritinib是一种研究性口服精准疗法，可选择性和强效地抑制KIT和PDGFRA突变激酶。该药是一种I型抑制剂，旨在靶向活性激酶构象;所有致癌激酶都通过这种构象进行信号传导。avapritinib已被证实对胃肠道间质瘤(GIST)相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用，包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。与已批准的多激酶抑制剂相比，avapritinib对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。此外，avapritinib经独特的设计可选择性结合并抑制D816突变KIT，这是大约95%的SM患者中的一种常见疾病驱动因素。临床前研究表明，avapritinib能以亚纳摩尔效力强效抑制KIT D816V，并具有最小的脱靶活性。

　　目前，Blueprint Medicines公司正在开发avapritinib用于晚期GIST、晚期SM、惰性和冒烟型SM的治疗。之前，美国FDA已授予avapritinib治疗2种适应症的突破性药物资格：治疗携带PDGFRα D842V突变的不可切除性和转移性GIST，治疗晚期SM(包括ASM、SM-AHN、MCL亚型)。

　　值得一提的是，2018年6月，基石药业与Blueprint达成独家合作及授权协议，获得了在大中华区开发和商业化avapritinib、BLU-554、BLU-667的独家权利，后2种也是具有高活性高选择性的激酶药物。(

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