6月21-22日，全国肺癌大会在沪召开。当天，找药宝典记者也赶赴现场，就PD1在临床上使用的几个热点，对中国医学科学院北京协和医院的张力教授进行了采访。采访中，张教授对PD1的临床实战使用策略，免疫相关不良反应与PD1的再挑战，以及靶向耐药后使用PD1的议题进行了详细讲解，让我们看看张教授的精辟见解。

　　1.PD1/PDL1治疗会引起独有的免疫相关毒性，严重可致命。您觉得哪一类人群在免疫治疗引起严重AE而停药后还可以再继续尝试免疫治疗？

　　张教授：从循证医学角度来说其实这方面的数据是比较缺乏的。再从各大指南和共识来看，这方面的内容基本是处于盲区，还没有相关的推荐方案写入。不过，既往一些研究中的后期分析数据可以看到一种情况，在初次使用免疫检查点抑制剂（ICI）时因严重irAE而停药，当时的疗效评估为疾病稳定而不是高度获益的CR/PR（完全缓解/部分缓解）的这类人群，在irAE得到相对较好的控制之后，可以再挑战PD1/PDL1，最终的生存结果是可以获益的。不过，对于出现irAE前就已经对PD1/PDL1有较好疗效的CR/PR患者人群，可能就不需要再次去挑战PD1/PDL1，这也是免疫治疗的魅力之所在。

　　确实，在大会上，张力教授给大家展示了与irAE相关的研究结果，发现NSCLC患者应用PD1±CTLA4治疗未响应患者在irAE缓解后，继续用药组（26例）与停止用药组（22例）想比，OS（总生存期）结果有统计学差异。而对PD1±CTLA4早期有治疗效应（PR/CR）的患者在irAE缓解后，继续用药组（12例）和停止治疗组（8例）相比，PFS/OS结果没有统计学差异，提示在irAE发生前没有免疫治疗反应的患者的在治疗可能会带来益处。

　　NCCN指南推荐，对于irAE导致停药的患者，要再次使用ICI需谨慎评估。如果再出现irAE，需永久停药。对首次ICI治疗有缓解的患者，考虑毒性复发的风险，不建议恢复免疫治疗。另外，建议在相关器官疾病专家后重新开始治疗。总之，谨慎！谨慎！再谨慎！

　　对于有自身免疫性疾病（甲状腺、银屑病、白癜风、类风湿关节炎等）的患者，研究表明使用PD1/PDL1抑制剂后，其基础免疫疾病加重比例还算低（总体9%，3-4级3%），不过还是需要密切检测。

　　PD1/PDL1在临床使用不过几年，对于irAE的理解及应对策略不如传统化疗的AE那么得心应手，临床还需谨慎。小编这里再给大家分享一个有趣现象，V.EllenMaher教授的一项大规模、深入的荟萃分析（纳入7项大型前瞻性研究，n=1747）显示，PD1起效的患者，有64%都发生了不良反应，28%发生了免疫性炎症，有11%需要局部使用激素处理；而PD1无效的患者只有34%发生不良反应，12%发生了免疫性炎症，2%需要局部使用激素处理。

　　在生存期方面，出现不良反应的患者，死亡风险相比于没有出现不良反应的病友降低了55%，而这已经将患者的年龄、性别、体能评分、是否合并肝转移等可能的干扰因素排除在外。下图可见，两类人群的生存曲线拉的非常开。

　　IrAE的发生规律仍需临床不断摸索，以制定最合适的PD1/PDL1使用方案及筛出获益人群，把好药的长处发挥至极点。

　　2.PDL1高表达（≥50%）患者用K药单药治疗已获批，这类人群目前临床上是建议单用PD1还是用PD1联合化疗来进一步提升疗效？

　　张教授：我从两个角度来分析。第一，从循证医学和现有的各大指南推荐来说，keynote042中PDL1高表达NSCLC人群用单药K药的疗效是优于化疗的，keynote189中PDL1高表达非鳞NSCLC人群用K药+化疗的疗效也优于化疗。因此，在PDL1高表达人群中，无论是用K药单药或K+化疗都取得阳性结果，疗效都优于化疗。将042及189间接对比，无论是PFS、OS还是ORR，189（K+化疗）的获益程度都全面取得了更佳优异的成果（下表是小编给对比了两个研究的数据）。不过我认为，这些数据所提示的获益程度还是有赖于临床医生去甄别以及进一步的研究认证。

　　第二，从个体化的治疗角度来考虑，每个患者有不同的个体差异，比如年龄、体能情况及恐惧化疗等复杂因素，所以对于PDL1高表达患者究竟是用PD1单药还是联合，可能需要个体化制定方案。另外，今年又对PDL1表达做了进一步分层，除了50%这个拐点，还有75%、90%的分界值，可能将来对于PDL1表达在75%或90%的患者只接受PD1单药治疗即可。当然，目前来说PDL1≥50%人群来说，联合比不联合疗效会更好一些。

　　大会讨论环节中，其他专家也针对PDL1高表达人群是否用PD1单药或联合展开了讨论。专家指出，其实在keynote042中K药单药治疗，在前6个月时间内，其实它的PFS及OS不但不比化疗有优势，获益曲线反而还低于化疗，在6个月后曲线才交叉，逐渐展现出免疫治疗的获益趋势，反观PD1+化疗（keynote189）组并无这一现象。因此，临床上对于有严重症状或肿瘤负荷较大的急性进展患者，还是推荐用PD1+化疗联合治疗，才能有稳定的疗效保证，避免丢失了这部分患者。

　　3.对于靶向治疗耐药后的人群，在面临无靶向药可用的情况下（比如奥希替尼耐药），是否可以用免疫治疗？

　　张教授：靶向治疗耐药后的患者，去使用免疫治疗是受肯定的，无需争议。不过，我们要考虑的是除了免疫治疗，患者是否有其他更好的方案。我认为有驱动基因突变患者的肿瘤发生发展其实是有“元凶”的，肿瘤进展的原因可能与新通路开放有关，因此在治疗过程中要时刻注意在肿瘤发生时就存在的异常通路激活，每刻警惕它的变化或再发生，才能制定最合适的治疗方案。不过话说回来，靶向耐药后无其他方案可选时用PD1治疗是可行的，我手上就有几例个案，治疗效果也不错。

　　PD1/PDL1单抗是一把抗肿瘤的利刃，如何用好它也是一门学问，希望本篇文章能给大家带来一定的用药参考。

　　参考文献：

　　1.AnalysisoftheAssociationBetweenAdverseEventsandOutcomeinPatientsReceivingaProgrammedDeathProtein1orProgrammedDeathLigand1Antibody.JClinOncol37.

　　2.L.Gandhietal.PembrolizumabplusChemotherapyinMetastaticNon–Small-CellLungCancer.2018

　　3.TonySKMoketal.Pembrolizumabversuschemotherapyforpreviouslyuntreated,PD-L1-expressing,locallyadvancedormetastaticnon-small-celllungcancer(KEYNOTE-042):arandomised,open-label,controlled,phase3trial.2019

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