肿瘤靶向治疗的研究进展突飞猛进，但都逃不过耐药魔爪。患者在经过1代→2代→3代TKI（靶向药）耐药后，似乎已山穷水尽。所幸，基因检测技术的进步（如NGS）为耐药患者带来新希望，以精准、精准再精准的手段打破传统TKI的序贯用药思路。在某一突变类型（比如EGFR）中，再细化到某个基因亚型的异常，用对该位点有效的TKI进行治疗。

　　临床上就有不少案例报道，部分患者在3代TKI耐药后用回1代居然起效。今天小编带大家看看在EGFR/ALK/ROS1/MET多种突变中的神奇、精准用药治疗案例。

　　EGFR篇

　　用1代药挽救奥希替尼耐药C797S突变，吴一龙/陆舜教授国内真实案例验证

　　说到EGFR，目前可及的最强保底TKI就是众所周知的3代TKI奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291），3代耐药后怎么办？首先，必须明确耐药机制，才能对症下药。

　　1.奥希替尼初治用，C797S单发突变介导耐药；二线用，T790M/C797S共发突变介导耐药

　　C797S突变是奥希替尼耐药的一大原因。不过，奥希替尼的不同使用方法所引起的C797S突变又有不同。

　　研究发现，奥希替尼在一线使用与后线使用时（即1/2代耐药后出现T790M突变时），所引起C797S突变的结构有差异。

　　奥希替尼在一线使用（初治）时，由于直接抑制了T790M，耐药后只会出现C797S的单突变（不伴有T790M），用1代TKI治疗有效。

　　奥希替尼在后线用，耐药后多出现C797S的共突变（与T790M同时出现），又分为顺式（cis）和反式（trans）两种结构，其中反式结构可用1代+3代治疗，以下详细展示案例。

　　2.一线用奥希替尼耐药后出现C797S单突变，用1代TKI治疗可逆转耐药！

　　1代TKI（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）对C797S单突变治疗敏感，临床也有个案报道。

　　78岁女性患者，晚期肺腺癌，EGFR19del，服用阿法替尼30个月后耐药。发现T790M突变，用奥希替尼，7个月后进展，基因检测发现C797S阳性，19del阳性、T790M无突变。基于无T790M突变，患者再次挑战1代吉非替尼（250mg/天），达到PR部分缓解。

　　图A为阿法替尼治疗前后对比，图B为奥希替尼治疗前后对比，图C为吉非替尼治疗前后对比。

　　本案例的奥希替尼虽未2线用，不过理论上来说，奥希替尼一线用只会出现C797S单突变，可简单的用1代药解救，再耐药后有可能测出T790M突变，是可以再用回奥希替尼的。这么安排用药顺序，患者可以有两次机会从奥希替尼获益。所以，从耐药机制来看，其实也提倡奥希替尼早用，耐药后处理更简单。

　　3.C797S反式突变用1代+3代，吴一龙/陆舜教授精彩案例展示

　　今年，吴一龙教授团队在JTO上发表了国内首个C797S反式突变的完整治疗个案。患者为44岁男性肺腺癌，19del，接受阿法替尼治疗进展后发现T790M突变，用奥希替尼。7.4个月后疾病进展，NGS检测发现19del,T790M,C797S三种突变。C797S为反式突变。患者接受一代和三代TKI联合治疗（厄洛替尼+奥希替尼），一周内症状明显缓解，一个月后C797S突变消失，两个月后T790M突变亦消失，CT也显示部分缓解。三个月后又进展，出现C797S顺式突变，先后用艾维替尼、化疗+贝伐单抗治疗后脑膜进展，C797S为顺式及反式并存，反式丰度较高，患者用三代联合一代TKI，第二天头痛及呕吐立马缓解。患者于2018年9月因脑膜进展而过世，从确诊晚期肺癌起的总生存时间达到了3.7年。

　　陆舜教授近期也在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。

　　小结：奥希替尼耐药并非穷途末路，首先得明确耐药机制，寻找继发的驱动基因突变。C797S突变就占了耐药的一部分原因，对于单突变及反式突变结构，可用1代±3代治疗。总之，耐药处理还是很讲究个体化及针对性用药，动态基因检测是最好的“指南针”。

　　ALK篇

　　劳拉替尼耐药后还能用克唑挽救，精准用药给ALK患者带来长生存

　　多项研究显示，ALK阳性患者的生存期已经可以超过6-7年，这并非偶然，也不是某个强劲TKI单打独斗的结果，而是多个ALK-TKI共接力的成绩。

　　虽说不同的1/2/3代ALK-TKI都是针对ALK靶点，但是每个药对不同的ALK亚型敏感度有很大的差异，进而也提示我们，在耐药后应积极寻找异常位点，选用对该靶点最敏感的TKI进行治疗来出奇制胜。跳出传统1代→2代→3代序贯模式用药，可以更灵活的切换用最有效的TKI，同时解决了3代耐药后无药可用的困境。

　　下表展示了几个ALK靶向药对不同基因位点的IC50（数字越低代表对肿瘤的敏感性越好，绿色=较敏感，黄色=中等敏感，红色=不敏感）。

　　1.劳拉耐药后出现L1198F，用回克唑替尼逆转耐药

　　一52岁ALK重排NSCLC女患者，克唑替尼耐药后用2代TKI色瑞替尼治疗，再次进展后使用化疗（卡铂-培美曲塞）后，出现6个月的缓解。复发后再次接受克唑替尼无效，参加了劳拉替尼临床试验，肿瘤减小。8个月后肝转移恶化，总胆红素水平上升（0.8mg/dl)，劳拉被迫停药，患者接受了低剂量长春瑞滨治疗未得缓解。

　　基因检测发现存在两种耐药性突变（C1156Y-L1198F），提示克唑替尼可能存会再次敏感。病人开始再次使用克唑替尼治疗，结果显著。随着肝衰竭的改善，病人的临床状况得到了迅速的好转。出院后继续接受克唑替尼维持治疗，效果持续了6个月以上。

　　图A为病人治疗史；图B为劳拉替尼治疗前后CT图像，从左至右分别为：劳拉替尼治疗前、劳拉替尼治疗后缓解、劳拉替尼耐药、克唑替尼再挑战治疗后缓解

　　2.劳拉耐药后发现元凶“MET扩增”，巧用克唑逆转病情，存活6年以上

　　2012年10月，一40岁晚期肺腺癌脑转ALK重排女患者，放疗后接受克唑替尼治疗，进展后用培美曲塞+卡铂。再次进展后接受2代TKI阿来替尼治疗，耐药后用了多西他赛、克唑替尼都无效。2016年6月，患者入组劳拉替尼试验，9个月后纵膈淋巴结缓慢增大，继续用劳拉替尼7个月。考虑到可能会发展为多发转移，医生建议全身治疗。患者拒绝化疗（之前化疗的副反应较大），考虑到既往有克唑再挑战的成功案例，患者对克唑的耐受性好，在2017年10月再次使用克唑替尼，效果良好，目前已经达到了14个月以上的部分缓解PR，活了超过6年。

　　为了探讨劳拉耐药原因及再挑战克唑有效的原因，研究者对患者脑病灶切除标本、劳拉治疗前后的淋巴结进行了OncomineDxTargetTest的NGS基因检测，发现在所有标本中都显示MET蛋白高表达。再使用OncomineComprehensiveAssayv3检测了劳拉替尼治疗后的纵膈淋巴结病灶标本，发现ALK-G1269A突变及MET扩增（2.61）。结果也说明了MET通路异常是劳拉替尼的耐药原因，而克唑替尼正好可以同时针对ALK及MET靶点，有效的攻克了耐药。

　　小结：从以上两个ALK阳性个案来看，ALK-TKI虽然不少，但要合理的安排用药顺序及解决耐药，还是得勤找耐药性继发突变，针对不同靶点给予相应的TKI治疗。另外，靶向耐药后也要注意其他通路激活，如MET扩增，唯有及时做基因检测，精准用药，才能达到长生存。

　　ROS1篇

　　克唑耐药机制大盘点，从基因检测角度分析耐药后个体化治疗

　　克唑替尼是唯一一个FDA批准用于ROS1重排/融合的靶向药，耐药后机制复杂，如何处理是临床难题。不过目前已有多种ROS1-TKI在研发中（包括劳拉替尼、卡博替尼、恩曲替尼、色瑞替尼及ropotrectinib），近期SCI也发表了一篇克唑耐药机制说明，一起看看。

　　1.ROS1点突变为克唑一大耐药原因，可用新型靶向药治疗

　　ROS1阳性耐药的机制包括EGFR、KIT等旁路激活，以及下游通路异常（如RAS/RAF/MEK通路，PI3K通路，JAK/STAT通路等）。另外，还会出现点突变，如G2032R、D2033N、L2025M、S1986Y/F及L2155S。

　　对于旁路及下游信号激活的患者可选择化疗或新一代ROS1-TKI。对于ROS1点突变，不同亚型所对应的TKI治疗敏感性也不同，比如最常见的G2032R（占了80%）的潜在可用靶向药为卡博替尼、Ropotrectinib。每个位点突变的治疗药物选择都不同，如下表所示。

　　2.ROS1耐药序贯治疗案例展示，体现精准用药的思路

　　在另一篇新发的SCI文章中也对ROS1突变亚型进行了TKI敏感度汇总。

　　下表给大家展示了ROS1-TKI对不同位点突变的IC50（数值越低代表敏感性越好，绿色=较敏感，黄色=中等敏感，红色=不敏感），标*表示在患者身上出现过，$表示在生物信息模拟中发现。

　　不像EGFR/ALK靶点，ROS1已上市的靶向药较少，耐药后处理困难，案例报道也较少，小编给大家展示一个ROS1案例，虽失败，但整体治疗清晰，可供大家参考。

　　2017年1月，一59岁晚期NSCLC女患者，ROS1融合，一线用克唑替尼耐药后，使用劳拉替尼治疗。2018年1月疾病进展，胸膜活检发现ROS1-G2032R突变，未发现其他通路激活。由于研究表明卡博替尼对G2032R敏感，患者遂用卡博替尼60mg/天治疗，由于出现2级恶心及肌痛，未能进一步将剂量增加到标准用量（140mg/天）。肿瘤继续进展，患者用卡铂+培美曲塞化疗，培美曲塞维持。进展后再行肝病灶基因检测发现ROS1-G2032R突变仍在，无其他通路激活。患者接受卡铂+紫杉醇，化疗2个周期后进展。

　　小结：ROS1靶向进展不如EGFR/ALK那么快，但是治疗模式也遵循着“精准”二字，针对性的TKI给药也是今后耐药治疗的发展方向。案例中，在反复确保无其他通路激活的情况下，用卡博替尼未能缓解疾病进展，研究者首先考虑的是，患者因耐受性差而卡博替尼未用到标准剂量，导致疗效不够。不过，案例中用动态基因检测来指导用药的思路还是值得学习的。

　　MET篇

　　吴一龙教授用卡博替尼+奥希替尼二次挽救MET继发突变引起的克唑耐药

　　患者，女性，44岁，IV期肺腺癌，EGFR-L858R突变，吉非替尼治疗进展后出现T790M突变，换用奥希替尼治疗。第一次液体活检示MET扩增，L858R、T790M突变，用奥希替尼联合克唑替尼治疗，达到PR(图A)体质明显改善。3个月后病情复发。患者进行第二次基因检测，发现MET获得性耐药突变，D1228N/H，Y1230H和D1231Y突变，伴有T790M突变，而D1231Y是一个新的突变，之前也未见有报道。患者同意进行试验性用药，开始使用卡博替尼（每日80mg）联合奥希替尼进行治疗，一周后呼吸困难和不适的症状得到缓解，可以下床活动，体力也逐渐得到恢复，病灶缩小。一个月后病情加重，第三次液体活检发现D1228N突变，而其他三种突变消失，D1228N突变从44%增加到65%。

　　计算机预测分析，D1228N/H/V和Y1230H位点的突变，导致对克唑替尼耐药，但是对卡博替尼影响不大，但是D1228N单独突变会导致MET蛋白环状结构域不稳定，影响了卡博替尼的疗效，解释了患者病情进展。

　　小结：本案例完美诠释了动态基因检测指导用药的精髓，奥希替尼耐药后出现MET激活采用联合方式得到控制，之后又继发了针对克唑的MET耐药性共突变，吴教授巧妙换用对该位点敏感的卡博替尼，化险为夷。而最后分析也揭示了卡博替尼耐药的分子层面原因。

　　总结

　　从肺癌EGFR/ALK/ROS1/MET靶向耐药案例来看，耐药原因层出不穷，极其复杂，要想选择最恰当的治疗方案，动态的进行基因检测是非常有必要的。唯有找到“凶手”，才能破案！

　　参考文献：

　　              1.YiLongWuetal.BriefReport:LungadenocarcinomaharboringEGFRT790MandintransC797SrespondstocombinationtherapyoffirstandthirdgenerationEGFR-TKIsandshiftsallelicconfigurationatresistant.2017

　　2.Yi-LongWuetal.Re-emergingC797SInTransandRechallengeofOsimertinibWithErlotinib.2019.

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