胆道系统肿瘤（BiliaryTractCancers,BTCs）是一类比较罕见的恶性肿瘤,包括胆囊癌(GBC)和胆管癌（CCA）,CCA又可以分为肝内胆管癌（ICCA）、肝外胆管癌（ECCA）。BTC初诊时60%~70%为进展期，总的中位生存时间（mOS）在12个月以内。吉西他滨联合顺铂化疗是晚期胆道癌的一线标准治疗方案，但是有效率不高且易复发，所以亟需新的治疗方案。今天给大家分享来自Lancet子刊LancetGastroenterolHepatol报道的PD-1单抗opdivo（O药）单药一线治疗BTCs和O药联合吉西他滨和顺铂≥2线治疗BTCs的疗效，为O药开拓肝胆肿瘤市场再添把火。

　　1、研究设计

　　该研究是在日本四个癌症中心进行的多中心，开放标签的一期试验。截止到2017年8月31日，共纳入60例无法切除或复发的胆道癌患者，评估了两个队列：

　　对吉西他滨耐药或不耐受的患者行O药单药治疗（n=30）。大多数患者患有肝内胆管癌（30例患者中有11例[37％]）或胆囊癌（10例[33％]），约半数患者（16[53％]）曾接受过两次治疗胆道癌的治疗方案（表1）。

　　既往未接受过化疗的不可切除或复发性胆道癌患者行O药联合吉西他滨和顺铂治疗（n=30）。

　　顺铂25mg/m2，吉西他滨1000mg/m2，患者在3周周期的第1天和第8天接受顺铂和吉西他滨，顺铂最多给予16次;最后一剂顺铂后，停用顺铂，开始吉西他滨单药治疗。

　　在单药治疗和联合治疗组中，O药剂量为240mg，Q2W，，给药之间的最小间隔为10天。继续治疗直至完全反应或进展性疾病，不可接受的毒性或研究者决定。不允许减少nivolumab的剂量。该研究的主要安全性终点是不良反应。次要研究终点是中位总生存期OS;中位无进展生存期PFS;客观反应率ORR;持续时间DoR。

　　2、主要研究终点不良反应

　　单药治疗队列，整体不良反应发生率为57%（17/30）;3-4级治疗相关的不良事件为10%（3例/30）。最常见的治疗相关不良反应是食欲减退（5[17％]），不适（4[13％]），瘙痒（4[13％]）和皮疹（3[10％];表2）。3-4级治疗相关的不良事件是皮疹，斑丘疹和淀粉酶增加。两名（7％）患者报告严重不良事件：意识水平降低和胸膜炎。

　　联合治疗队列，整体不良反应发生率为100%,3-4级治疗相关的不良事件为90%（27/30）最常见的治疗相关不良事件是嗜中性粒细胞计数减少（25[83％];23例[37％]患者中3-4级），血小板计数减少（25[83％];15例[50％]患者3-4级），白细胞计数减少（21[70％];14[47％]患者3-4级;表2）。

　　3、次要研究终点

　　单药治疗队列中，中位随访时间为5?1个月。中位总生存期OS为5.2个月（90％CI4?5-8?7;图1A）。通过独立中心评估（图1B）和研究者评估（图1C）的中位无进展生存期PFS为1?4个月。两种评估ORR都为部分缓解PR为3％（90％CI0?7-13?6;表3）,疾病控制率DCR高达37%。

　　联合治疗队列组，中位随访时间为8?2个月。中位OS为15?4个月（90％CI11?8-不可估计;图1D）。通过独立中心评估，中位PFS为4?2个月（90％CI2?8-5?6）（图1E）），由研究者评估为7.9个月（图1F）。通过中心评估ORR部分缓解为37%，通过研究者评估ORR为40%（表3），DCR高达97%（研究者评估）。中心评估的中位DoR为5?1个月（90％CI3?7-6?9），通过研究者评估的中位反应时间为2·8个月（IQR1·3-5·6）。

　　在单药治疗队列中，无论是肿瘤细胞还是肿瘤相关的免疫细胞，PD-L1≥1%的胆管者的临床疗效都好于PD-L1＜1%的患者。

　　但是在O药联合化疗组中，患者PD-L1＜1%的患者的中位OS（15.4m）高于PD-L1≥1%的患者（11.8m）。

　　4、总结

　　整体来看，Nivolumab单药治疗或与化疗（顺铂联合吉西他滨）联合治疗无法切除或复发性胆道癌患者有良好的治疗效果;最常见的治疗相关不良事件是白细胞减少，不适，瘙痒和皮疹。虽然该研究是非随机单臂研究设计和两个研究队列的小样本量的的1期研究，但是这些结果为后续O药在胆管癌领域开展更大的随机试验提供了证据。

　　除了O药在胆管癌领域开展相关临床试验，今年ASCO大会报告了PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）二线治疗晚期BTC的临床Ⅰ期研究（KEYNOTE-028）和临床II期研究（KEYNOTE-158）的随访数据。KEYNOTE-158研究的结果显示，ORR为5.8%（6/104)，中位DOR未达到（6.2-23.2个月），中位OS和PFS分别为7.4月和2.0月。KEYNOTE-028研究的结果显示，ORR为13.0%(3/23)，DOR未达到（21.5-29.4个月），中位OS和PFS分别为6.2月和1.8月。研究表明，无论PD-L1表达如何，帕博利珠单抗对晚期BTC患者具有持久的抗肿瘤作用，毒性可管理。

　　除此之外，国产PD-1单抗卡瑞利珠单抗（SHR-1210）也报道了相关临床试验。

　　在一项正在进行的前瞻性、单臂、两组、多中心的II期临床试验。纳入未接受过系统治疗的晚期HCC和BTC患者，给予卡瑞利珠单抗（3mg/kg，静滴），联合经典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或GEMOX方案（吉他西滨+奥沙利铂）一线治疗32例胆管癌患者。中位治疗时间为2.9个月，确认的ORR为9.4%，而DCR高达90.6%。中位TTR为1.9个月，mDoR为5.3个月。中位PFS尚未达到。BTC患者的中位总生存期（OS）均尚未达到。耐受性良好。所以卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX化疗可能成为晚期BTC有前景的治疗方案。

　　参考文献：

　　NivolumabaloneorincombinationwithcisplatinplusgemcitabineinJapanesepatientswithunresectableorrecurrentbiliarytractcancer:anon-randomised,multicentre,open-label,phase1study

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