在服用第三代EGFR靶向奥希替尼（泰瑞沙）患者人群当中，20%-40%会产生Del19、T790M、C797S或L858R、T790、C797S三突变。

　　近日，国产新药TQB3804在中国即将率先步入1期临床试验，有望成为破解C797S耐药突变的第四代EGFR靶向抑制剂。

　　从第三代药的耐药机制中，研究第四代药物

　　对于肿瘤患者而来说，耐药是一个永恒的话题。目前，已上市的EGFR抑制剂有三代。第一代EGFR-TKIs代表药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代的代表药物有阿法替尼、达克替尼，第三代的药物有奥希替尼。

　　吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼作为一线治疗显示出较长的无疾病进展生存期。不幸的是9-14个月后出现耐药，其中EGFR-T790M突变是最常见的耐药机制，可在50％左右的患者中检测到。

　　2015年11月美国FDA将突变选择性不可逆抑制剂奥希替尼用于T790M突变阳性的NSCLC患者，其疗效显著，客观缓解率高达50%，然而，在治疗约9-13个月后耐药仍不可避免。

　　从第三代药物耐药的临床试验中开始，研究人员便发现并逐渐阐明第三代药物的耐药机制：包括C797S主要突变、C-MET扩增、HER2扩增等旁路突变，以及组织学转化等。

　　一、C797S突变是奥希替尼产生耐药的主要原因，可换回第一/二代药物

　　奥希替尼一线治疗耐药C797S突变发生率7%，不会出现T790M突变，耐药机制简单，因此后续治疗可以换回一代/二代TKI抑制剂。

　　而奥希替尼二线治疗后T790M和C797S突变通常会合并出现，后续处理相对复杂：

　　如果T790M缺失和C797S突变在同一条染色体上，即顺式模式，则对目前所有EGFR-TKI耐药，后续可采用化疗；

　　如果T790M和C797S两个突变在不同的染色体上，即反式模式，可以使用一代和三代TKI联合的方式。

　　2016年Nature杂志上首次报道了EAI045化合物联合单抗可以有效解决C797耐药，拉开第四代抑制剂研究的序幕。

　　2017年Nature杂志发表了关于ALK抑制剂布格替尼最新研究结果，发现其与西妥昔单抗连用不仅对T790M/del19双突变变非小细胞肺癌具有抑制效果，而且对C797S/T790M/del19三重突变NSCLC细胞也有活性。

　　2019年AACR大会上公开显示的国产新药TQB3804不仅能克服第三代抑制剂耐药后产生的两大类常见三重突变，更能抑制EGFR野生突变和前二代靶向药物引发的T790M突变。

　　二、不同靶点的抑制剂出现“堵住”肿瘤细胞的信号传导，解决无药可用

　　肿瘤细胞非常的“狡猾”，如果靶向药物将它们的一条“道路”堵住，它们就会想办法再寻找另一条通路，激活下游信号。

　　大量文献报道在无EGFR突变的难治性非小细胞肺癌中，存在另外的酪氨酸激酶受体基因（如c?MET、HER2、HER3、FGFR等）突变或扩增，旁路激活EGFR下游信号通路，引起EGFR?TKI耐药，因此进行多突变基因检测对探索耐药必不可少。

　　01、MET扩增

　　2019ASCO会上公布了两种高选择性MET抑制剂Tepotinib（特泊替尼）和Capmatinib（卡马替尼，INC280），在METex14突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线和二线治疗中显示出良好的疗效。

　　数据显示Tepotinib（特泊替尼）在治疗MET14突变的非小细胞肺癌患者中，客观缓解率约为50%，疾病控制率约为70%，中位疗效持续时间为15个月左右。在87例患者中，有73例可评估疗效，中位生存期约为11个月。

　　另一个新药Capmatinib（卡马替尼）。在2期GEOMETRY研究中，Capmatinib（卡马替尼）显示出良好的临床疗效。

　　数据显示，经治患者的疗效由研究者和盲法独立审查委员会（BIRC）同时评估，在客观缓解率方面，两者评估数据分别为42.0%和40.6%，疾病控制率分别为76.8%和78.3%。初治患者的客观缓解率更高，两者评估的数据分别为60.7%（研究者）和67.9%（BIRC），疾病控制率则达到了96.4%（两者评估结果一致）。

　　更重要的是，Capamtinib（卡马替尼）的入脑效果也得到证实，颅内客观缓解率为54%，其中4例患者的颅内病灶完全消失！会上也展示了其中1例73岁患者在接受Capmatinib（卡马替尼）后颅内病灶完全消失，全身疗效也达到部分缓解（PR），疗效已经持续了15个月以上！

　　总体来说，Capmatinib（卡马替尼）的全身及颅内治疗中都有很高的疗效，不良反应的发生率为35.6%，在3-4级，安全性可控。

　　02、c-MET高表达

　　c-MET扩增是第三代EGFR靶向药产生耐药的主要原因，只要阻断EGFR-cMET信号通路，防止EGFR-cMet配体结合，就能达到抑制癌细胞生长的目的。因此科学家们研发出一种叫JNJ-372的药物，它不仅能阻断MET的信号通路，对C797S突变和20ins（外显子插入突）突变也起作用。

　　在今年ACSO会议上报道了新药JNI-372的I期研究数据。截至2019年1月17日，研究共纳入116位非小细胞肺癌患者，其中可评估的有效数据是88位。在这88位患者中，有8位是20外显子插入突变的患者，有者10位是既往接受过第三代EGFR靶向药治疗后进展的患者，这些耐药的患者中大部分出现了C797S突变或c-MET扩增。

　　研究结果表明JNJ-372不仅对20外显子插入突起到30%的部分缓解率，也能有效控制第三代EGFR靶向药耐药后出现C797S突变或c-MET扩增患者的病情，JNJ-372最常见出现的不良反应是输液相关反应和皮疹，但都在可控范围内。

　　03、HER-3

　　U3-1402是抗HER-3偶联药物，HER-3是EGFR家族的成员，经常在肿瘤中过表达，它的过表达会使得EGFRR靶向药产生耐药，U3-1402偶联药物能够使HER3与DX8951相结合，抑制DNA复制并引发凋亡细胞死亡，达到抗肿瘤作用。

　　截至2018年11月11日，一期临床试验共纳入了15例晚期非小细胞肺癌患者，这些患者之前均接受过EGFR靶向治疗，6例接受过化疗，14例使用过第三代药物奥希替尼。

　　患者接受了HER3抗体偶联体药物U3-1402的治疗，在这15例患者中有13例患者可供评估。12例患者的肿瘤缩小，2例患者部分缓解，肿瘤分别缩小了44%、67%。疾病控制率（DCR）达到100%！最常见不良反应是恶心、呕吐。

　　U3-1402在EGFR靶向药耐药的患者中显示出可控的安全性和初步疗效。

　　04、PIK3或者KRAS突变

　　ASCO大会上公布的针对KRAS突变的新药AMG510，在治疗多癌种的KRAS突变中疗效惊人，引起关注！

　　在AMG510药物研究中纳入了35名KRASG12C晚期实体瘤患者，试验数据截止时，35名患者中有29名可评估，其中10名非小细胞肺癌，18名结直肠癌，1名阑尾癌。26名患者仍在接受试验，9名患者已停止治疗，均归因于病情进展。

　　实验结果显示，患者的客观缓解率（ORR）为17.24%，疾病控制率（DCR）为79.31%，并且疗效持续长久。不良反应（AE）上面，6例患者经历严重不良反应，但是都与AMG-510药物不相关。

　　在可评估的10例非小细胞肺癌患者中，客观缓解率达到50%，突破历史新高！疾病控制率更是达到100%！对于无药可用的KRAS突变晚期非小细胞肺癌患者来说，AMG510即将带来新的希望。

　　三、非小细胞肺癌可能向小细胞肺癌转化，监测组织学类型是关键

　　肿瘤微环境是一切药物耐药的最终根源，肿瘤微环境内部的强大进化能力激活了肿瘤内部的癌细胞耐药通路或者成功完成对肺癌的表型转换，进而对奥希替尼表现出彻底耐药、或者对放化疗形成成功的抵抗。

　　研究表明，EGFR敏感突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受第一代TKIs治疗后，约10%发生小细胞肺癌（SCLC）组织学转变导致耐药。有研究人员在奥西替尼治疗后有T790M突变的Ⅳ期肺腺癌患者中发现这种组织学转化，转化后的小细胞肺癌同第一代TKI一样仍保留原始的EGFR突变。然而，SCLC转化耐药的分子机制仍未明确，需要深入研究，进而制定克服耐药性的战略。

　　因此对于TKIs耐药的患者，除了进行液体活检检测相关突变基因之外，还需要同时强调组织活检的重要性，来明确有无组织学类型的转变。

　　四、还未找到明确原因的耐药机制

　　尽管随着研究的进展，耐药机制逐渐被发现，但仍有一部分的耐药原因没有明确的表露。如患者在实际治疗中可能因为EGFR敏感突变低、检测靶点少（除EGFR外）未发现原发耐药基因存在等原因导致靶向药效果差，1-4个月迅速耐药。

　　另外第三代抑制剂在治疗过程中会出现EGFR-T790M突变的减少或消失，使T790M突变阴性。T790M消失的患者使用奥西替尼治疗的效果更差。

　　编后：

　　第三代EGFR抑制剂耐药是肺癌患者在治疗过程中遇到的最大难题，多个临床试验表明，耐药后并不是无药可用。一方面，针对不同靶点的抑制剂不断涌现，另一方面，对于还未检测出的突变靶点，随着技术的发展，这一难点也有望被攻破。

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