克唑替尼于2013年上市，是全球第一个上市的ALK-TKI。目前已上市的5个ALK-TKI药物中，Alectinib是NCCN推荐的ALK阳性的首选一线用药，2018年8月在中国上市。

　　表1 ALK-TKI药品上市情况

　　资料来源：2018ASCO

　　1. 克唑替尼：首个针对ALK阳性的靶向药

　　中位随访45.7个月时，克唑替尼组未达到中位OS，4年生存率为56.6%。克唑替尼组与化疗组相比，生存趋势差异无统计学意义。而与铂类化疗相比，一线克唑替尼治疗改善了生活质量和肺癌相关症状。长期服用克唑替尼无明显毒性反应。

　　图1 克唑替尼对比化疗试验结果

　　图片来源：参考资料[1]和[2]

　　2.色瑞替尼：疗效远超一线化疗，但副作用较多

　　中位随访持续时间19.7个月(自随机化至截止日)，研究实现了主要目的。经盲化独立中心评审(BIRC)分析，色瑞替尼组患者与化疗组相比中位PFS明显改善，分别为16.6 vs 8.1个月(HR=0.55)。

　　与化疗相比色瑞替尼治疗的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)均更高，其中ORR分别为26.7% vs 72.5%;中位DOR分别为11.1 vs 23.9个月。对于基线脑转移可测量以及≥1次基线后评估的患者，色瑞替尼治疗的颅内ORR(BIRC，修正的RECIST v1.1标准)也比化疗高，分别为72.7% vs 27.3%。

　　表2 ASCEND-4试验结果

　　资料来源：ASCEND-4

　　对于ALK阳性晚期NSCLC患者，与化疗(包括维持治疗)相比，色瑞替尼单药一线方案在统计学和临床两方面都取得了显著的改善(PFS)，使疾病进展风险降低约45%。

　　3.阿来替尼：疗效突破，PFS延长至三年

　　阿来替尼(商品名安圣莎)获批用于间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase，简称ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，是上市的最新一代ALK抑制剂。

　　阿来替尼用于一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的中位无进展生存期达到惊人的34.8个月，是现有治疗方案近3倍!并且可以有效突破血脑屏障，将患者脑转移风险降低84%。和化疗比，副作用更小，患者生活质量更高。中国和欧美几乎实现了同步获批上市。

　　图2 ALEX试验结果

　　ALK阳性非小细胞肺癌患者，中国目前的一线标准疗法的无进展生存期是10个月左右，阿来替尼一下子把这个数据提高了近3倍。

　　4.布吉替尼：有望向一线用药拓展

　　布吉替尼覆盖多个克唑替尼激发突变耐药位点，2017年4月获FDA批准用于ALK+二线治疗，目前布吉替尼一线试验正在进行中。

　　ALTA-1L试验纳入275例初治患者，按1:1随机接受Brigatinib(布吉替尼)或克唑替尼治疗。首次中期分析时，Brigatinib(布吉替尼)组中位随访时间11.0月，克唑替尼组中位随访时间9.3个月。Brigatinib(布吉替尼)的PFS高于克唑替尼，预计12个月PFS 为67%，克唑替尼的预计12个月PFS 为43%。

　　独立评估委员会(IRC)确认的Brigatinib(布吉替尼)ORR为71%, 克唑替尼ORR为60%。确认的颅内可测量病灶ORR分别为78%vs 29%。没有发现新的安全性问题。

　　图3 布吉替尼分子式

　　资料来源：ALTA-1L

　　5.劳拉替尼：疗效有望超过阿来替尼

　　劳拉替尼(Lorlatinib)是第三代ALK-TKI，NCCN专家组目前推荐将劳拉替尼(2A类)作为部分经过ALK抑制剂治疗后疾病发生进展的ALK阳性非小细胞肺癌患者的一个后续治疗方案。资料显示，50%的患者在获得性耐药时发现ALK激酶结构域突变。

　　表3 劳拉替尼临床试验结果

　　数据来源：参考资料[3]

　　二、ALK-TKI市场销量情况

　　1. 克唑替尼、色瑞替尼

　　2013年1月，克唑替尼在我国获批上市，市场份额稳定增加。未来随着阿来替尼的销售，克唑替尼会受到一定冲击。克唑替尼、色瑞替尼2018年10月纳入医保，未来市场份额会大幅提升。

　　2. 阿来替尼

　　阿来替尼疗效显著，一线治疗PFS达34.8个月。其优质疗效，将加快其在国内的市场份额。

　　三、EGFR-TKI和ALK市场在研情况

　　1. 我国EGFR-TKI新药研发进展

　　随着一致性评价及带量采购政策的实施，吉非替尼原研药月均费用从7074元下降到1696元，一代EGFR-TKI将步入仿制药时代。未来，三代EGFR-TKI和针对EGFR罕见突变的品种将更具市场前景。

　　表4 EGFR-TKI创新药研发情况(数据截至2018年12月)

　　2.ALK-TKI研发进展

　　目前，国内ALK-TKI在研药企众多，其中进展最快的为贝达药业X-396，一线治疗在三期临床试验，有望2019年报产。

　　表5 国内外ALK-TKI研发情况(数据截至2018年12月)

　　资料来源：申万宏源

　　四、总结

　　我国EGFR-TKI市场竞争总体比较激烈，一代靶向药专利基本过期，国内仿制药发展迅速，齐鲁药业吉非替尼为我国首家上市的EGFR-TKI仿制药，而随着正大天晴的吉非替尼、辉瑞制药的达克替尼在2019年5月陆续上市，一代、二代EGFR-TKI竞争激烈，另外“4+7”带量采购政策导致药品市场更加集中，未中标企业发展受限。

　　未来通过联合用药，有望进一步扩大药品市场。针对T790M突变的奥西替尼上市，有望打开高端市场。医保谈判等政策，使我国EGFR-TKI市场渗透率不断扩大。国内艾森药业的三代EGFR靶向药有望在国内市场占据一席之地。

　　而对于ALK-TKI来说，我国目前共有3种药品上市，其中克唑替尼是我国第一上市的ALK-TKI。2018年，我国先后上市了两个ALK-TKI药品，其中克唑替尼、色瑞替尼(二线)于2018年10月通过谈判进入医保乙类，随着各统筹区医保报销工作落地，ALK-TKI在中国市场渗透率将大幅提升。

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