今日，NektarTherapeutics和百时美施贵宝（BMS）联合宣布，美国FDA授予Nektar公司在研疗法bempegaldesleukin（NKTR-214）和BMS的PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）构成的组合疗法突破性疗法认定，治疗初治无法切除或转移性黑色素瘤患者。Bempegaldesleukin是一种IL-2信号通路激动剂，它倾向与CD122受体结合。FDA的突破性疗法认定代表着这一靶向IL-2信号通路的激动剂在增强免疫检查点抑制剂疗效方面的一个重要突破。

　　以抗PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂给癌症治疗带来了革命性的变化，然而，仍然有很多患者对免疫检查点抑制剂没有反应。因此，免疫疗法药物研发的一个重心是找出能够与免疫检查点抑制剂联用，增强最终疗效的组合疗法。

　　而在这些组合疗法中，一类重要的组合疗法是将刺激免疫反应的靶向疗法与PD-1/PD-L1抑制剂联用，增强PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。人们将抗PD-1/PD-L1疗法形象地比为去掉免疫反应的“刹车”，而这些刺激免疫反应的疗法则试图同时踩下免疫反应的“油门”。目前在研药物靶向的信号通路包括STING信号通路、OX40、CD40、ICOS受体等刺激淋巴细胞免疫反应的新靶点。然而，在临床试验中，靶向这些信号通路的药物与抗PD-1/PD-L1疗法的组合还没有显示出显著的疗效。

　　▲Bempegaldesleukin作用机制（图片来源：Nektar公司官网）

　　Bempegaldesleukin是一款倾向与IL-2信号通路中的CD122受体相结合的激动剂。IL-2信号通路在刺激淋巴细胞的增殖和分化方面具有重要作用，IL-2是最早的癌症免疫疗法之一，然而，IL-2本身会同时激活调节性T细胞（Treg）的增殖，这些细胞会起到抑制免疫反应的作用。Bempegaldesleukin希望通过选择性激活IL-2信号通路，刺激CD8+效应T细胞，天然杀伤细胞和CD4+辅助T细胞的增殖。

　　去年，BMS与Nektar达成数额高达36亿美元的研发合作，全方位研究bempegaldesleukin与BMS管线中多种免疫检查点抑制联用（包括Opdivo，Yervoy），治疗多种癌症类型的效果。同时Nektar也与包括辉瑞（Pfizer）和武田（Takeda）在内的多家药企达成合作，检测bempegaldesleukin与其它抗癌疗法联用的效果。

　　▲PIVOT-02临床试验部分数据（图片来源：Nektar公司官网）

　　在今年ASCO年会上公布的最新试验结果表明，在治疗初治无法切除或转移性黑色素瘤患者的1/2期临床试验PIVOT-02中，bempegaldesleukin与Opdivo构成的组合疗法达到53%的客观缓解率（ORR）。更为重要的是，在中位随访时间为12.7个月时，完全缓解率达到34%，而且随着随访时间的增加，获得完全缓解的患者比例也不断增加。这意味着在出现缓解的患者中，bempegaldesleukin+Opdivo组合疗法带来的缓解程度不断加深。在让患者达到完全缓解方面，这一组合疗法的疗效可能优于其它现有组合疗法。基于这些积极结果，FDA授予了这一组合疗法突破性疗法认定。

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