论起结直肠癌的精准靶向治疗，三大基因不得不提，一个是提示患者是否适合PD1/PDL1免疫治疗的MSI-H/dMMR，具有MSI-H/dMMR的患者免疫单药的疗效可高达40%多。而不属于的即MSS型患者则几乎没有获益，而这部分人群占90%。另外一个就是在很多肿瘤肿瘤中高发，但因缺乏药物结合位点被药学界尊称为无成药可能性的KRAS靶点，在结直肠癌的突变检出率为30%以上。另外就是BRAF突变，结直肠癌检出率为4%-13%，BRAF的突变用药由来已久，但是与其他癌种不同的是，结直肠癌的BRAF突变患者用药比较“费劲”，非单一靶药可对付，往往多药联合效果还一般。这三位堪称让结直肠癌医患头疼又遗憾的“三大难啃靶点”。多年来突破甚微，而今年，肿瘤界整体发力，三大靶点纷传突破消息，结直肠癌的患者朋友的黄金之期有望啊！

　　一、MSS型用药突破

　　在一周之前，拜耳、百时美施贵宝联合推出的瑞戈非尼联合PD1单抗O药（纳武利尤单抗）在微卫星稳定（MSS）的转移性结直肠癌患者中的临床研究的项目确定，刷爆医药肿瘤界。

　　终于人类开始尝试啃掉这块硬骨头。而这一尝试基于丰富的基础研究及已经做出的成熟I期临床数据。在临床前研究中，瑞戈非尼可以减少MC38和CT26结直肠癌的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），诱导巨噬细胞向M1型转化。瑞戈非尼与PD-1的联用可以显著提高对MC38结直肠癌肿瘤的抗肿瘤活性。在2019ASCO上公布的REGONIVO早期临床数据显示，采用瑞戈非尼梯度（80/120/160160mg/d，21天一周期，停药7天）+nivolumab3mg/kgq2w治疗25例结直肠癌患者，总体有效率为36%，其中MSS型结直肠癌患者的有效率为33%！MSS型25例胃癌患者有效率高达44%！牛！我们静待大型临床研究的推进及结果。相信MSS型患者的春天不再遥远！

　　二、KRAS突变型用药突破

　　KRAS的突破堪称百年难遇。打破这一难题的是来自安进公司的一种针对KRASG12C位点突变的新药AMG510。研究人员通过对KRASG12C突变体结构的研究，发现了这一突变体上与小分子药物结合的位点，也让靶向这一突变体成为可能。而该药在今年ASCO大会上公布的在KRAS突变肺癌的疗效已经惊艳全球。在10例KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌中，获得了50%的有效率，疾病控制率100%！史无前例！优秀！而其实该研究同样包含部分结直肠癌患者，就在前几日安进公司的官网提及，目前研究又有新发现，一例结结直肠癌患者和阑尾癌患者在接受AMG510靶药960mg治疗下获得了临床缓解。发言人称，鉴于该药对患者的良好耐受性，研究将探索960mg以上剂量疗效。同时临床前研究显示，AMG510与PD1类药物有很好的协同作用，联合方案的临床研究也在推进中。都是令人兴奋的好消息。

　　三、BRAF突变型用药突破

　　BRAF突变有意义的是V600的突变。针对改位点突变的用药确实比较挠头。回复一下既往的一些治疗方案：(1)达拉菲尼+帕尼单抗，有效率只有10%(2)曲美替尼+帕尼单抗，有效率0%（3）达拉菲尼+曲美替尼+帕尼单抗，有效率21%（4）伊立替康+EGFR单抗+维莫非尼，有效率16%。这些设计复杂的方案的最高有效率才21%，与化疗相比优势基本没有。

　　而在2019ESMO-GI上，报道了一项III期BEACON研究的最新数据，该研究旨在评估西妥昔单抗与encorafenib（选择性BRAF激酶抑制剂）加/不加用binimetinib（MEK抑制剂），与传统二线或三线化疗相比的疗效与安全性。入组的受试者将以1：1：1的比例随机分到三组（三药、双药与化疗对照组）；主要研究终点为OS（三药vs对照组）。结果显示，接受三药治疗的患者中位生存期较对照组显著延长（9.0个月vs5.4个月，P<0.001），延长了将近一倍时间，降低了48%的疾病死亡风险；接受两药组患者的中位生存期为8.4个月，与对照组相比，也降低了40%的疾病死亡风险。三药组及两药组的ORR分别为26%、20%，远远高于对照组的2%。不良反应方面，三药组、两药组及对照组3级及以上不良反应发生率分别为58%vs50%vs61%，符合预期。目前该方案已被写进NCCN指南中。期待西妥昔单抗+encorafenib±binimetinib的三药或两药方案带来的临床进展突破！

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