PARP抑制剂又攻下一个难治性肿瘤!

　　近日，默沙东（MSD）和阿斯利康（AstraZeneca）宣布，奥拉帕利（olaparib，Lynparza）在治疗转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）男性患者的3期PROfound研究中取得积极结果，这些患者携带同源重组修复基因（HRR）突变且既往接受新激素抗癌治疗（如恩杂鲁胺和阿比特龙）后疾病进展。

　　奥拉帕利是全球首个获批的PARP抑制剂，目前已获得FDA批准治疗卵巢癌，输卵管癌，腹膜癌，乳腺癌。2018年8月，Lynparza（商品名利普卓）在中国获批上市，也是首个在中国问世的卵巢癌靶向新药。自2014年获批以来，除了在妇科肿瘤不断取得突破，在其他癌种如肺癌、胰腺癌、前列腺癌等都不断在扩展适应症，用途全面，今天来深入了解该药。

　　一、前列腺癌

　　1.奥拉帕利成为首个在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）3期研究中取得阳性结果的PARP抑制剂！

　　大约25%诊断为mCRPC的男性发生HRR基因突变，其中BRCA1/2和ATM占大多数。

　　本次公布阳性数据的PROfound是一项多中心、随机的3期试验，旨在评估后线治疗HRR突变mCRPC的疗效。纳入人群为在既往接受一种新的激素抗癌治疗后进展，且在同源重组修复（HRR）通路相关的15个基因中携带突变的mCRPC患者，其中包括BRCA1/2、ATM和CDK12。结果显示，在携带BRCA1/2或ATM基因突变（HRR基因突变亚群）的mCRPC男性患者中，Lynparza与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，主要终点放射学无进展生存期(rPFS)显示统计学显著和有临床意义的改善，数据将在近期会议公布。PROfound试验还证明了基因检测在这一高危患者人群中的潜在价值。

　　此次三期研究开展是基于TOPARP-B二期试验结果。该研究共入组了DDR基因胚系/体系突变的98例患者，用奥拉帕利后线治疗。所有的患者在雄激素剥夺治疗（ADT）后进展，分别100%、89.8%和37.8%处在多西他赛、阿比特龙/恩杂鲁胺和卡巴他赛治疗后。结果显示，总体人群的综合反应率（compositeresponserate）为46.7%，300mg组的综合反应率为39.1%，400mg组的综合反应率为54.3%。BRCA1/2+组的综合反应率最高，达83.3%。

　　2.奥拉帕利联合I药，后线中位rPFS（无放射学进展生存期）达到16.1个月

　　一项研究用奥拉帕利联合PDL1单抗I药（Imfinzi，durvalumab）治疗恩杂鲁胺或（和）阿比特龙进站后的mCRPC。共分析了17例患者。总人群和DDR基因异常患者的中位rPFS都为16.1个月。有DDR基因异常的1年PFS率为83.3%，无DDR异常的1年PFS率为36.4%。53%的患者有影像学或（和）PSA缓解。外周骨髓源性抑制细胞较少且DDR基因异常的患者更有可能起效。

　　3.奥拉帕利与K药联合，后线治疗仍见效

　　在2019年ASCO上，研究者报告了1b/2期的KEYNOTE-365研究中的队列A（PD1单抗K药+奥拉帕利）对mCRPC有效性和安全性的数据。患者的入组标准包括：经过多西他赛治疗（允许最多一种其他化疗药物），并使用过≤2第二代激素疗法。主要终点是安全性和PSA反应率，定义为PSA降低超过50%。结果显示，PSA总体反应率为12%，有可测量病灶患者的PSA反应率为14%，ORR为7%，DCR为29%（总人数）和32%（有可测量病灶）。综合反应率为15%。可测量病灶患者的PSA进展时间中位数为15周，中位rPFS为5个月，中位OS（总生存期）为14个月，6个月OS率为73%。

　　总体来说，双药联合对于非选择的mCRPC患者后线治疗展现了一定的疗效，并且安全性尚可。

　　二、卵巢癌

　　卵巢癌是奥拉帕利最早获批的适应症，此后通过不断积累临床证据，奥拉帕利在BRCA突变卵巢癌患者中的应用已经从四线单药治疗逐步扩展到二线维持治疗、一线维持治疗，为越来越多的卵巢癌患者带来了生存获益。此外，与PD1或抗血管药的联合也是未来发展的趋势。

　　1.谈SOLO系列研究，奥拉帕利单药玩转卵巢癌

　　SOLO-1研究是奥拉帕利获批卵巢癌一线维持疗法的证据，2019ASCO大会上更新的SOLO-1研究显示，在中国亚组人群中，安慰剂组（n=20）中位PFS为9.3个月，奥拉帕利组（n=44）中位PFS尚未成熟，可降低疾病进展风险54%，再次明确了奥拉帕利用于铂敏感一线维持治疗对中国卵巢癌患者的治疗益处。

　　随后公布的SOLO-2研究同样证实奥拉帕利作为铂敏感的复发患者的二线维持治疗可以带来比安慰剂更显著的PFS获益（19.1vs5.5个月）。

　　今年ASCO大会，SOLO-3研究结果公布让奥拉帕利的适用人群进一步扩展。数据显示，既往已经接受过二线以上疗法的BRCA突变的复发卵巢癌患者，使用奥拉帕利组单药治疗（n=151）相比单药化疗显著提高了ORR（72.2%vs51.4%），显著延长了PFS（13.4vs9.2个月）。SOLO-3研究的重磅意义在于证明了奥拉帕利是首个能够为多次复发卵巢癌患者带来比化疗更大获益的药物。

　　综合SOLO系列研究的结果可以发现，对于晚期卵巢癌患者，无论是初治还是铂敏感复发，奥拉帕利作为维持疗法或多线治疗后的单药治疗都可以带来显著的获益，为晚期卵巢癌患者的全程管理提供有效的用药方案。

　　2.奥拉帕利后线单药治疗铂耐药卵巢癌患者，有效率是化疗的3倍！

　　CLIO研究是一项随机Ⅱ期研究，评估奥拉帕利单药对比标准化疗治疗铂敏感和铂耐药（最近一次铂类治疗后6个月内复发）的卵巢癌患者的疗效。今天我们主要分析铂耐药队列的研究结果。结果发现，主要研究终点ORR：奥拉帕利组为18%（12/67），化疗组为6%（2/33）。在gBRCA突变患者中，奥拉帕利组的ORR为36%，gBRCA野生型患者中为13%。在BRCA野生型患者中，奥拉帕利组的ORR为13%，gBRCA野生型患者中为6%。

　　3.奥拉帕利的联合治疗

　　①I药+奥拉帕尼治疗BRCA突变晚期卵巢癌患者

　　在一项I/II期MEDIOLA亚组研究中，研究者探讨了奥拉帕利联合I药治疗BRCA突变的铂类敏感性晚期卵巢癌。研究入组要求：铂类敏感复发的III/IV期卵巢癌，既往必须至少接受过2种治疗方案，有体系或胚系BRCA突变。22例为BRCA1突变，10例为BRCA2突变。

　　研究结果：23名患者（72%）有效，包括6名肿瘤完全缓解／消失的患者，17名肿瘤部分缓解／显著缩小的患者。还有3名患者肿瘤稳定／没有再长大，总体的DCR达到了81%。

　　②非BRAC突变卵巢癌：奥拉帕利联合西地尼布显著延长PFS和OS

　　既往研究报道已报道奥拉帕利联合西地尼布（抗血管生成药）能显著延长无BRCAm患者的PFS，今年ASCO再更新PFS数据以及首曝OS数据。结果发现，奥拉帕利联合西地尼布治疗BRAC突变的铂敏感卵巢癌患者的OS比奥拉帕利单药要稍长，但是联合组治疗非BRAC突变的卵巢癌患者，显著优于奥拉帕利单药组，这个和更新的PFS数据也是一致。

　　三、肺癌

　　1.奥拉帕尼联合I药维持治疗非小细胞肺癌（NSCLC）研究开展，未来可期

　　为了尽可能地延长无进展生存时间，奥拉帕利联合I药维持治疗晚期NSCLC的二期、多中心、随机的双盲研究正在开展，名为ORION试验。

　　该研究纳入的没有EGFR突变和ALK融合，在初始治疗阶段，所有患者将接受I药（1500mg，IV）+含铂基双药化疗治疗四个周期未发生疾病进展后，随机(1：1)分至I药±奥拉帕利进行长期维持。主要研究终点为PFS,次要研究终点包括OS、同源重组修复相关基因突变患者的PFS、ORR和安全性等。目前这个研究正在进行，我们也期待给大家带来一个好结果。

　　另外，奥拉帕利与放疗结合治疗NSCLC的试验也在进行，企图用不同的联合方案来取的突破。

　　2.奥拉帕利联合I药后线治疗小细胞肺癌

　　一项II期单臂研究中使用I药联合奥拉帕利治疗化疗进展后的患者。19例患者可评估疗效，1例患者在第一次再灌注扫描前由于病情进展迅速而无法评估，数据截止时，随访时间中位数为11.1个月（4.0-29.8）。在19名可评估的病人中，1例评估为CR，1例评估为PR，4例评估为SD，包括2例达到长时间SD(8个月+)。ORR为10.5%，中位PFS为1.8个月，6个月PFS率为20.0%。中位OS为4.1个月，6个月OS率37.1%。

　　评估为CR的这个患者，属于铂类难治性疾病，并且有BRCA1突变。这个病人临床上的迅速改善伴随着cfDNA的急剧下降。11个月后，患者因颅内复发而退出治疗，但在接受治疗21个月后的最后一次随访中，病人仍然没有全身疾病的证据。评估为PR的患者是由EGFR突变腺癌转化为SCLC，并仍在接受治疗，在数据被切断时，缓解持续了5个月。

　　3.用于小细胞肺癌的维持治疗

　　在SCLC患者中，PARP1也呈现相应的高表达状态。因此，奥拉帕利也尝试单药用于化疗或者放化疗治疗稳定后的维持治疗。该试验为随机双盲对照的UKSTOMP二期试验。虽然最终奥拉帕利的PFS结果未明显优于安慰剂组，不过也为日后的联合治疗研究打下了一定的基础及扩展思路。

　　（图片来源于肺癌多学科会诊）

　　四、乳腺癌

　　基于OlympiAD研究，奥拉帕利成为了首个FDA批准用于携带gBRCA突变的HER2-转移性乳腺癌的PARP抑制剂。目前，奥拉帕利在尝试与不同的方案进行联合，成绩也不错。

　　1.奥拉帕利联合化疗“试水”乳腺癌新辅助治疗，疗效惊喜

　　在今年ASCO年会上，随机II期研究GeparOLA研究公布了其最新结果，这一研究将奥拉帕利的治疗人群扩大至包含体系BRCA突变及HRD高评分的HER2-乳腺癌患者，探索了紫杉醇联合奥拉帕利对比紫杉醇联合铂类用于新辅助治疗的疗效。该研究纳入HER2阴性早期乳腺癌患者，所有患者均为初治cT2-cT4a-d或cT1c同时合并cN+或pNSLN+或三阴性乳腺癌或Ki67>20%的患者，同时携带g/tBRCA突变和（或）HRD高评分。患者分别接受紫杉醇+奥拉帕利（PwO组，n=65）或紫杉醇+卡铂（PwCb组，n=37），再序贯表阿霉素/环磷酰胺（EC）治疗。

　　研究共随机了107例患者，其中106例患者开始研究药物治疗。cT1、cT2和cT3的患者分别占36.2%、61.0%和2.9%；cN+患者占31.8%；G3患者占86.8%；Ki-67>20%患者占89.6%；TNBC占72.6%；确认g/tBRCA1/2突变的患者占60.4%。结果显示，PwO组和PwCb组的pCR率分别为55.1%（90%CI为44.5%~65.3%）和48.6%（90%CI34.3%~63.2%）。进一步的患者分层分析显示，PwO队列、＜40岁和HR+患者的pCR率明显更高（表）。

　　2.疾病控制率80%！奥拉帕尼+I药双强联合治疗BRCA突变乳腺癌

　　MEDIOLAⅡ期试验共招募34例患者，其中30例患者可评估疗效。患者既往可以接受过蒽环类和/或紫杉醇类治疗，但不允许接受过PARP抑制剂或免疫治疗。前4周，患者接受奥拉帕尼单药治疗，随后患者接受奥拉帕尼治疗联合I药，直到疾病进展。50%的乳腺癌患者为BRCA1突变，另50%的患者为BRCA2突变。43%的患者为HR+乳腺癌，57%的患者为三阴乳腺癌，无Her2+患者。30%的患者没有接受过化疗，37%的患者接受过1线化疗，33%的患者接受过2线化疗，43%的患者接受过含铂化疗。

　　12周的疾病控制率为80%，28周的ORR为63%，28周的中位DoR为9.2个月，28周的中位PFS为8.2个月，28周的DCR为50%。14例患者既往接受≤1线化疗，中位DoR为12.9月，中位PFS为11.7月；5例患者既往接受够2线化疗，中位DoR为5.5月，中位PFS为6.5月。结果表明更早使用奥拉帕尼联合I药疗效越好。5例乳腺癌患者PD-L1>25%，其中3例患者有治疗反应；2例乳腺癌患者PD-L1<25%，这2例患者治疗后均疾病进展。

　　五、胰腺癌

　　1.奥拉帕利一线维持治疗gBRCA+胰腺癌，PFS翻倍！

　　III期POLO研究在154例接受一线铂类药物化疗后疾病未发生进展的胚系BRCA突变（gBRCA+）转移性胰腺癌患者中评估了奥拉帕利300mg每日2次单药使用作为一线维持疗法的疗效。奥拉帕利相比安慰剂显著延长了患者的中位PFS（7.4vs3.8个月），使疾病进展和死亡风险降低了47%（HR0.53），而且1年无进展生存率显著高于安慰剂组（34%vs15%），2年无进展生存率显著高于安慰剂组（22%vs10%）。

　　去年，FDA也授予奥拉帕利治疗胰腺癌患者的孤儿药资格认定。

　　六、其他实体瘤

　　1.奥拉帕尼+I药治疗晚期妇瘤

　　在一项I期研究中，招募了26例晚期妇瘤患者（卵巢癌、三阴乳癌、宫颈癌、子宫癌），分别分组至I药+奥拉帕尼组（D+O）和I药+西地尼布组（D+C）。西地尼布是一种抗血管类药物。

　　结果显示，I药+奥拉帕尼组的ORR为17%，DCR为83%。在具有BRCA胚系突变的HER2阴性乳癌中，ORR可达63%。I药+西地尼布的ORR为50%，DCR为75%。疗效与PD-L1表达水平无关。

　　2.奥拉帕利治疗胚系BRCA突变的子宫内膜癌案例

　　患者为42岁女性，确诊为子宫内膜样腺癌，既往有BRCA2胚系突变，复发时表现为阴道出血。患者先用立体定向放疗（SRS）治疗，两年后进展，行部分切除术。患者随后接受紫杉醇+卡铂化疗5个周期，再行NGS发现BRCA2胚系、体系都突变。化疗后用阿那曲唑进行维持治疗。再次复发时，患者用卡铂+吉西他滨治疗4周期，由于存在BRCA突变，经医生讨论，决定给予PARP抑制剂治疗。于是患者口服奥拉帕利300mg，每日两次。10个月后MRI显示子宫附件肿块明显减小，患者继续口服奥拉帕利，至今已经达到15个月以上的疾病稳定。

　　上图为奥拉帕利治疗10个月后，MRI下附件肿块明显缩小。

　　七、白血病

　　PARP抑制剂有治疗白血病的潜力？

　　7月17日在Nature上的一项研究中，研究人员分析了来自175例急性髓性白血病患者的白血病细胞，发现癌症干细胞抑制了其表面名为NKG2D-L的蛋白质的表达。这类蛋白可使自然杀伤细胞(NK细胞)识别受损和受感染的细胞以及癌细胞，并在必要时杀死它们。白血病干细胞通过降低NKG2D-L的水平躲避了免疫系统的攻击。与之相反的是，没有干细胞特性的白血病细胞会在其表面呈现这些靶分子，因此可被NK细胞控制。

　　在移植了患者急性髓性白血病细胞的小鼠中，研究人员发现，虽然正常的（无干细胞特性表达NKG2D-L的）白血病细胞被NK细胞所控制，但NKG2D-L阴性白血病干细胞依然得以逃生。

　　领导该研究的HelmutSalih表示，这些发现表明，白血病干细胞形成免疫抵抗的一个重要机制显然是通过抑制细胞表面像NKG2D-L一样的的危险信号来实现的。

　　那么，白血病干细胞这种特殊的保护机制究竟是怎样形成的呢？科学家们发现，这些细胞产生了大量的PARP1，这是一种显著阻断NKG2D-L产生的酶。

　　临床前实验表明，PARP1的确在免疫逃逸中发挥了重要作用。如果用PARP1抑制剂治疗移植了人类白血病细胞的小鼠，白血病干细胞会再次在其表面表达NKG2D-L，然后被NK细胞识别和清除。

　　这项研究成果不仅为开发PARP抑制剂的白血病适应症提供了理论依据，且进一步支持了PARP抑制剂也属于免疫疗法这一观点，目前“PARP抑制剂与NK细胞联合疗法”的临床试验已在计划开展中。

　　总结

　　DNA修复异常与多种肿瘤的发生发展相关，PARP抑制剂正好瞄准了这一机制。奥拉帕利作为PARP抑制剂的先锋，除了在卵巢癌中表现优异，目前临床数据报道更是遍及多个难治肿瘤，并且还以灵活的联合方式不断发光发彩。我们共同期待该药的更多数据公布。

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