就目前的靶向药物而言，耐药几乎一定会发生，只是时间长短不一样。有的原发性耐药，服药一个月后疾病就进展了，有的可能持续十年才会出现疾病进展。

　　目前，已上市的EGFR抑制剂有三代。第一代EGFR-TKIs代表药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代的代表药物有阿法替尼、达克替尼，第三代的药物有奥希替尼。

　　在2019年ASCO大会上公布的数据显示奥希替尼用于一线治疗的5年生存率为31.1%。奥希替尼平均出现耐药的时间则为18个月左右，耐药的问题仍不可避免。

　　三种不同的耐药类型

　　2019CSCO指南将EGFR-TKI耐药后患者的病情进展分为三种类型：局部进展、缓慢进展、快速进展。

　　局部进展：病人在接受靶向药治疗过程中，出现某个局部的单发或者少数几个病灶的进展。比如新出现了一个骨转移，或者出现了一个不算大的脑转移。那么可以考虑继续靶向治疗，同时对进展的局部加一点干预，比如骨转移可以放疗，脑转移可以伽玛刀等。

　　缓慢进展：全身的一个或多个病灶很缓慢地进展，几厘米的肿瘤，大半年了才增长零点几个厘米。如果是这种情况，继续服用之前的靶向药，或者联合一个温和的、单药的化疗，都是可取的。毕竟可用的靶向药物有限，突然停药是不可取的，一部分情况下会引起肿瘤的“报复性”加速进展。

　　快速进展：病人出现了全身的、多发的、快速的进展。这类疾病进展是最凶险、预后最差的。一般建议停用原有的靶向药，有条件的病人建议再次穿刺活检，考虑化疗或者根据活检耐药的原因，给予针对性的治疗。

　　CSCO给出的疾病进展评估主要是从疾病的控制时间、有无转移灶、生物标志物和患者的症状表现来综合判断。

　　症状表现主要是5项和肺癌相关的临床表现：包括咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难；

　　生物标志物为肿瘤负荷；

　　转移灶的临床表现为骨转移疼痛；

　　无症状为0分，稳定为1分，任何一种症状恶化或新发均为2分；

　　参考标准如下：

　　局部进展：疾病控制≥3个月，颅脑外孤立进展或颅内进展、症状评分≤1；

　　缓慢进展：疾病控制≥6个月，与以前相比，肿瘤负荷轻微增加、症状评分≤1；

　　快速进展：疾病控制≥3个月，与以前相比，肿瘤负荷快速增加、症状评分2；

　　从发病机制到患者的临床表现可分为分子耐药、影像学耐药和临床耐药，因此结合影像学检查和患者的疾病进展情况可以掌握患者的耐药进程。

　　9291耐药后并不是无药可用

　　从第三代药物耐药的临床试验中开始，研究人员便发现并逐渐阐明第三代药物的耐药机制：包括C797S主要突变、C-MET扩增、HER2扩增等旁路突变，以及组织学转化等。

　　针对不同的耐药机制，临床中治疗中也会有不同处理方法。

　　新药：第四代EGFR抑制剂EAI045

　　目前，C797S是第三代TKI公认的耐药机制，有研究报道了第一个EGFR酪氨酸激酶变构抑制剂EAI045。EAI045与西妥昔单抗联合使用，可诱导携带L858R/T790M/C797S三重突变的小鼠模型肿瘤显著缩小，同时对L858R/T790M突变和野生型EGFR体外模型细胞的增殖也具有高度选择性抑制作用，EAI045联合疗法可能是克服T790M和C797S突变耐药的新型抑制剂。

　　联合靶向治疗：第三代TKI联合其他突变基因抑制

　　有大量文献报道在无EGFR突变的难治性非小细胞肺癌中，存在另外的酪氨酸激酶受体基

　　因（如c?MET、HER2、FGFR等）突变或扩增，旁路激活EGFR下游信号通路，引起EGFR?TKI耐药，因此第三代TKI可以与旁路途径、下游通路的突变基因抑制剂联用产生新的治疗疗效。

　　如Met抑制剂克唑替尼；BCL?2抑制剂Navitoclax；AXL抑制剂cabo?zantinib；Her2抑制剂阿法替尼，曾有研究表明，阿法替尼在治疗HER2阳性的NSCLC缓解率高达50%；BRAFV600E抑制剂达拉菲尼；ANKRD1抑制剂伊马替尼。

　　联合治疗用于克服相关突变基因介导的耐药，可能是逆转TKIs耐药的新策略，因此也提醒患者在第三代靶向药耐药后需再进行基因检测，明确耐药机制后制定相应的用药策略。

　　联合单克隆抗体：奥希替尼联合曲妥单抗

　　有研究表明奥希替尼与曲妥珠单抗?DM1联合使用不仅可以延缓和克服PC9?T790M细胞耐药，而且Western分析表明该种联合可有效抑制HER2磷酸化及AKT和MAPK信号通路的激活。

　　曲妥珠单抗?DM1是一种靶向治疗HER2阳性NSCLC的双偶联药物，这也是HER?2扩增引起的奥希替尼耐药新的治疗策略。

　　L858R/T790M/C797S突变存在于单体和二聚体中且对西妥昔单抗部分敏感，西妥昔单抗能破坏二聚体，进而抑制EGFR磷酸化和细胞生长。因此，西妥昔单抗或以西妥昔单抗为基础的联合用药对克服第三代TKIs耐药有效。

　　MEK/ERK突变抑制剂

　　有研究通过体内外实验证实，3种不同的MEK抑制剂（PD0325901，司美替尼和曲美替尼）都能有效地克服耐药细胞对奥希替尼的耐药性，恢复第三代TKIs药物的敏感性。

　　MEK/ERK抑制剂将可能克服多种酪氨酸激酶基因突变介导的TKIs耐药，这或许是NSCLC患者个体化治疗的一个新方向，但仍需进一步临床试验来验证。

　　耐药后的再化疗

　　有研究人员在奥希替尼治疗后有T790M突变的Ⅳ期肺腺癌患者中发现小细胞的组织学转化，即非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，且转化后的小细胞肺癌同第一代TKI一样仍保留原始的EGFR突变。

　　因此，对小细胞肺癌转化引起的奥希替尼耐药患者选择化疗依然不失为一种可选择的治疗方案。

　　一篇发表在TargetedOncology上的研究，报告了中国肺癌患者奥希替尼耐药后的治疗现状，研究显示，奥希替尼耐药后接受化疗的患者比未接受化疗的患者的总生存期（OS）更长。对于产生局部转移的患者来说，化疗仍是一个不可错过的治疗方法。

　　免疫治疗

　　免疫治疗是治疗晚期NSCLC的另一大突破。已有研究表明NSCLC细胞中突变的EGFR可诱导程序性死亡配体1（PD?L1）表达，并通过PD?L1/PD?1轴诱导T细胞凋亡，最终导致肿瘤细胞的免疫逃逸。

　　在进行免疫疗法之前，建议觅友们可预先做一个PDL-1表达检测，根据表达的高低选择是否使用免疫疗法，如果使用，用哪种药物，用哪种方案（免疫疗法也有联合用药的方案）。这些都需要做出谨慎的考虑。

　　免疫治疗的疗效与患者的体能状态有关，越早使用产生的获益时间越快，时间也会越长。

　　联合VEGFR靶点：抗血管生成药

　　既往第一代EGFR-TKI开展了很多联合抗血管生成药物贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的研究，称之为A+T方案，其疗效已经被日本的两个临床试验（JO25567研究和NEJ026研究）证实。

　　而在2019年ASCO大会上发布的奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗的研究也证实这个方案可以延长EGFR突变晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。

　　其他治疗策略

　　著名学术杂志《NatureCommunications》的文章指出：Brigatinib（布加替尼）这个同时具备EGFR和ALK两个靶点的神药，如果和EGFR单抗联合使用，或许能克服C797S这个突变导致的第三代靶向药物奥希替尼的耐药问题。

　　耐药性的出现是EGFR突变的非小细胞肺癌患者治疗成功的主要障碍。因此，TKIs治疗后耐药的患者需要再活检或其他检测，这对明确耐药机制尤为重要，另外，寻找更多潜在靶点仍是亟待解决的问题，期待更多的研究为临床治疗提供依据，加快肺癌精准化医疗的步伐。

　　最后也建议觅友们根据基因检测的结果和患者的身体状况选择出适合患者的治疗方案；一旦一种方案治疗效果不明显时，建议跟主治医生商量，尽早更换治疗方案。希望觅友们不要放弃任何一个可能的机会，我们和大家一起砥砺前行！

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